(天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，天津300301)

格列喹酮作為第二代口服磺酰脲類降糖藥，已在國內(nèi)上市多年。目前國內(nèi)已有十四家制藥企業(yè)生產(chǎn)不同劑型的產(chǎn)品，主要以片劑、膠囊為主。其原料藥有三家國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)，另有一家原料藥進(jìn)口企業(yè)勃林格殷格翰制藥公司，該公司也為格列喹酮原研企業(yè)。格列喹酮在海外上市情況主要由安斯泰來（希臘）公司生產(chǎn)，德國上市的格列喹酮片，該劑型同時作為國內(nèi)格列喹酮的參比制劑。

該產(chǎn)品目前市場需求旺盛，潛力巨大，但工藝步驟長，常規(guī)合成工藝為2-羧基甲基-5-甲氧基苯甲酸進(jìn)行合環(huán)、二甲基化、N-甲基化、縮合后再進(jìn)行酰胺得到格列喹酮[1]，生產(chǎn)周期長，制約生產(chǎn)能力，且部分合成路線合成條件較劇烈。另外一種合成方法為將2-羧基甲基-5-甲氧基苯甲酸以及對氨乙基苯磺酰胺在200℃的條件下進(jìn)行熔融反應(yīng)[2]，制得本文目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)條件劇烈且不適宜進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

本文以2-羧基甲基-5-甲氧基苯甲酸為起始物料，通過與二氯亞砜反應(yīng)活化羧基基團(tuán)，借助活化后的酰氯[3]，繼續(xù)與氨基作用生成“酰亞胺”結(jié)構(gòu)，得到具有格列喹酮主要片段的目標(biāo)中間體。未來只需繼續(xù)進(jìn)行甲基化、環(huán)己基異氰酸酯縮合即可得到格列喹酮[2]。該方法步驟簡單，合成條件溫和，通過酰氯化降低反應(yīng)活化能，為工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。

1 實驗

1.1 化學(xué)反應(yīng)方程式(見圖1)

圖1 （I）的合成路線

1.2 合成反應(yīng)描述

步驟一：向500mL三口瓶中依次加入50.00g 2-羧基甲基-5-甲氧基苯甲酸和58.88g二氯亞砜，開啟攪拌，開啟加熱，升溫至回流溫度79±1℃，繼續(xù)回流反應(yīng)2h；回流2h后，稍微降溫至不再回流，裝上蒸餾裝置，升溫加熱蒸出剩余二氯亞砜，30min后，拆下蒸餾裝置，改為減壓蒸餾蒸凈三口瓶中剩余微量二氯亞砜，直至冷凝器上出現(xiàn)少量白色絮狀固體為止，停止加熱，待溫度降至室溫，向反應(yīng)瓶中加入200.0mL二氯甲烷溶液，充分?jǐn)嚢柚凉腆w溶解，得到中間體(II)的二氯甲烷溶液。

步驟二：向步驟一得到的中間體（II）二氯甲烷溶液中加入42.86g對氨乙基苯磺酰胺，將體系置于冰浴中攪拌降溫至0～5℃，持續(xù)攪拌，緩慢滴加49.50mL三乙胺溶液，滴加期間保證體系保持反應(yīng)溫度在0～5℃，滴加完畢后，撤去冰浴，體系逐漸恢復(fù)至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1h。過濾，濾餅用少量（約20mL）二氯甲烷淋洗，抽干后裝入搪瓷盤中放入烤箱，于65±5℃下干燥即可得到淡黃色產(chǎn)物76.27g，收率為85.6%；對淡黃色反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行熔點測試，得m.p.200℃。另對淡黃色產(chǎn)物進(jìn)行了核磁共振氫譜分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.73(d,2H,Ar-H),7.48(d,1H,Ar-H),7.41(d,2H,Ar-H),7.30(m,3H,Ar-H,SO2NH2),7.28(d,1H,Ar-H),4.09-4.00(m,4H,CH2CH2Ar,CH2),3.83(s,3H,OCH3),2.86(t,2H,CH2CH2Ar)[4]。

2 結(jié)束語

本合成路線通過酰氯化活化羧基基團(tuán)，進(jìn)一步與氨基化合物（對氨乙基苯磺酰胺）進(jìn)行反應(yīng)，合成目標(biāo)產(chǎn)物，合成過程反應(yīng)條件全部為室溫或者回流，其中二氯亞砜回流溫度為78～80℃，溫度均未超過100℃；避免了文獻(xiàn)中使用200℃下熔融反應(yīng)[2]以及二甲苯140℃回流脫水的劇烈的反應(yīng)條件[5]，使該合成路線更易于工業(yè)化生產(chǎn)。