樊圣麗 郝瑞春 呂建軍 王?；?/p>

摘要：腦為元神之府，是主宰人精神、意識(shí)、思維活動(dòng)的重要器官，乃神明之主。脾胃為后天之本，是人體氣血化生、腦髓充養(yǎng)之源，是“神”清明的重要基礎(chǔ)。生理上脾與腦相互關(guān)聯(lián)，病理上互相影響。因中樞神經(jīng)退行性病變引起的阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）是目前最常見的老年癡呆，且發(fā)病率不斷上升。本文從脾與腦關(guān)系入手，結(jié)合老年人生理病理特點(diǎn)，論述脾虛則髓海不足腦神失養(yǎng)的關(guān)聯(lián)性，并提出通過(guò)扶脾益腦治療AD方法，為AD中醫(yī)臨床治療提供新的理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：阿爾茨海默病;脾虛;腦腸菌軸

中圖分類號(hào)：R277.791? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? 文章編號(hào)：1005-5304（2020）04-0010-03

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201811305

Discussion on Correlation Between Spleen and Alzheimer Disease

FAN Shengli1， HAO Ruichun2， LYU Jianjun1， WANG Haihua1

1. Department of Chinese Materia Medica， Shanxi Pharmaceutical Vocational College， Taiyuan 030031， China;

2. Clinical College of TCM， Shanxi University of Chinese Medicine， Taiyuan 030619， China

Abstract： Brain is the house of primordial spirit， which dominates mind， consciousness and thinking activities of human beings， and is also the host of spirits. Spleen and stomach are the basis of postnatal development and the source of qi and blood， as well as the source of brain marrow nourishment and the important basis of mental clarity. Spleen and brain are related physiologically and affect each other pathologically. Alzheimer disease （AD） caused by neurodegenerative diseases of the central nervous system is the most common kind of senile dementia and its incidence is increasing day by day. Based on the pathological and physiological characteristics of the elders， starting from the relationship between spleen and brain， this article discussed the correlation between brain marrow insufficiency and spleen deficiency， and proposed that strengthening spleen to improve brain function is an important method to treat AD， which could provide a new theoretical basis for clinical treatment of AD with TCM.

Keywords： Alzheimer disease; spleen deficiency; brain gut bacteria axis

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）是認(rèn)知能力下降，運(yùn)動(dòng)障礙，繼而生活不能自理，并在大腦中形成“斑塊”“纏結(jié)”的一種漸進(jìn)性與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。然而，相較于AD的高死亡率和在老年患者中的較高發(fā)病率，其住院率卻并不高。究其原因是目前醫(yī)學(xué)界對(duì)AD病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，西醫(yī)主要采用綜合治療和對(duì)癥處理，但不能逆轉(zhuǎn)病程。AD屬中醫(yī)學(xué)“呆證”“郁病”等范疇，病位在腦，病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛主要責(zé)之心、肝、脾、腎，標(biāo)實(shí)多責(zé)之于痰濁、瘀血壅滯腦竅，清竅失靈。筆者認(rèn)為，脾乃后天之本，氣血之源，氣機(jī)之樞，主運(yùn)化統(tǒng)血，藏意舍營(yíng)主思，在AD發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著關(guān)鍵性作用，從脾防治AD對(duì)延緩病情進(jìn)展具有重要意義。茲闡述如下。

1? 脾與腦生理上的關(guān)聯(lián)性

腦為髓之海，乃髓匯聚之處。《靈樞·五癃津液別》有“五谷之津液，和合而為膏者……補(bǔ)益腦髓”，飲食五谷入胃，經(jīng)脾胃運(yùn)化為水谷精微，內(nèi)滲骨腔，借脾升清之力，“精汁之清者化而為髓……上行入腦”，使腦髓得充。脾藏意，意舍營(yíng)，意的產(chǎn)生、表達(dá)主要源于后天充養(yǎng)。營(yíng)氣乃脾胃運(yùn)化水谷精微中精華所化，在心的作用下變化而赤為血。脾主升清，靠脾升清攝血之力，將血液統(tǒng)攝脈道之內(nèi)并上輸充養(yǎng)髓海。脾在志為思，思的含義有二：①對(duì)外界信息反映在人的意識(shí)中經(jīng)過(guò)分析、判斷、推理產(chǎn)生認(rèn)知過(guò)程;②特指七情之思，是對(duì)外界情志刺激進(jìn)行思考，進(jìn)而產(chǎn)生喜、怒、恐等情志表現(xiàn)，任何情志變化均以“思”為前提。故脾胃氣血化源充足，則營(yíng)有所養(yǎng)，意有所藏，思有所依，方可發(fā)揮正常的記憶、情緒、思維等認(rèn)知情志活動(dòng)，即“血?dú)庹?，人之神”?/p>

2? 脾與腦在病理上的關(guān)聯(lián)性

《脾胃論》曰：“上氣不足，腦為之不滿……皆由脾胃先虛，而氣不上行之所致也?！蔽缸汴?yáng)明之脈起于鼻，上行于頭面部，循發(fā)際，至額顱，乃多氣血之經(jīng)。脾胃借其經(jīng)絡(luò)將水谷精微運(yùn)化氣血上行腦竅，滋養(yǎng)腦髓。若氣血化生不足，則髓海失養(yǎng)，進(jìn)而陽(yáng)明易燥，傷津血滯，久而成瘀，循經(jīng)上犯腦竅，故見“足陽(yáng)明之別，名曰豐隆……其病……實(shí)則狂癲，虛則足不收。”所以“呆病之成……其終也，由于胃氣之衰”（《辨證錄》）。脾主運(yùn)化水濕，維持水液代謝平衡，使人體組織得到充分濡潤(rùn)。脾虛致運(yùn)化、升清、統(tǒng)血之力失司，氣血無(wú)以上至腦竅，生精化神，水凝氣滯，聚而化飲成痰。脾虛無(wú)以制腎水，痰濁更甚?！鹅`樞·師傳》有“脾者，主為衛(wèi)”，衛(wèi)氣源于脾胃，行于脈外，外向皮膚肌肉，內(nèi)向胸腹臟腑，遍及全身，抵御外邪。脾虛衛(wèi)外不固，腦虛髓空，痰濁之邪乘虛上犯，沉積入腦，痰性黏滯，腦竅反應(yīng)呆頓?！妒颐劁洝吩唬骸疤祫?shì)最盛，呆氣最深?！碧禎巅杖}道，阻滯氣血運(yùn)行;“運(yùn)血者氣也”（《血證論》），氣虛無(wú)力致血行愈緩，導(dǎo)致瘀血漸生。《傷寒論·辨陽(yáng)明病脈證并治》“陽(yáng)明證，其人喜忘者，必有蓄血……本有久瘀血，故令喜忘”，痰瘀壅滯于腦，清靈之府失于榮養(yǎng)，日久導(dǎo)致患部變生他癥。

3? 脾與腦相關(guān)物質(zhì)基礎(chǔ)

腦腸菌軸雙向調(diào)節(jié)作用特指在正常條件下，利用共生菌優(yōu)勢(shì)、完整的腸道屏障、先天免疫系統(tǒng)及腸道功能等控制腸道內(nèi)病原體過(guò)度生長(zhǎng)，支持中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸道菌群間的共生關(guān)系，即將腦部情感、認(rèn)知等信息通過(guò)與高級(jí)中樞的聯(lián)系影響胃腸道的感覺、運(yùn)動(dòng)、炎癥等反應(yīng)，而胃腸道的效應(yīng)亦影響到腦部。在病理應(yīng)激或致病條件下，腸道菌群失調(diào)會(huì)對(duì)腸道生理產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致腦腸軸信號(hào)傳導(dǎo)不當(dāng)，并對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能和疾病狀態(tài)產(chǎn)生相關(guān)影響。中樞神經(jīng)系統(tǒng)水平的應(yīng)激反之亦會(huì)影響腸道功能，引起腸道菌群紊亂，誘發(fā)炎癥，加之宿主組織中微生物的低效率清除、前炎癥反應(yīng)和抗炎反應(yīng)受損，以及屏障功能缺損等，都會(huì)促使從腸黏膜到體循環(huán)致病細(xì)菌成分的增加，導(dǎo)致全身炎癥和內(nèi)臟功能異常。因此，可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能受損，如神經(jīng)化學(xué)改變、認(rèn)知行為改變、應(yīng)激反應(yīng)和內(nèi)臟疼痛。

共生菌在人出生后不久就在腸道定居，但嬰兒腸道菌群的組成與成人差異較大，通常在1歲左右引入固體食物后才穩(wěn)定到更接近成人狀態(tài)。腸道微生物群的相對(duì)豐度取決于可利用的能量來(lái)源及其利用這些能量來(lái)源的能力[1]。而這種利用能量的能力與中醫(yī)脾的功能關(guān)聯(lián)密切。脾為倉(cāng)廩之官，后天之本，主運(yùn)化水谷精微，化生氣血以充養(yǎng)機(jī)體。若脾虛則機(jī)體消化吸收功能異常，表現(xiàn)為不思飲食、腹脹、大便不調(diào)，而機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡破壞致菌群紊亂，影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝，進(jìn)一步加重脾虛癥狀。研究表明，健脾方劑對(duì)腸道菌群是有益的。孟良艷等[2]用利血平制造大鼠脾虛模型，通過(guò)采集糞便，借助16S rDNA測(cè)序法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其腸道內(nèi)菌群多樣性明顯減少，經(jīng)四君子湯治療后，大鼠腸道內(nèi)菌群多樣性顯著提高，有助于益生菌——乳桿菌屬的恢復(fù)。參苓白術(shù)散具有調(diào)整大黃水煎液所致脾虛模型小鼠的腸道菌群及腸保護(hù)作用[3]。將補(bǔ)中益氣湯作用于利用抗生素制備的腸道菌群紊亂小鼠模型，結(jié)果顯示，補(bǔ)中益氣湯可扶植小鼠腸道中乳酸桿菌、雙歧桿菌的生長(zhǎng)并可修復(fù)腸黏膜損傷[4]。總之，健脾方劑對(duì)腸道微生態(tài)的積極作用，間接證明了“脾”通于腦的合理性。

4? 阿爾茨海默病病機(jī)以脾虛為源

老年人腸道菌群的穩(wěn)定性和多樣性的下降伴隨著腦容量的減少和認(rèn)知功能的降低[5]。年長(zhǎng)者脾氣轉(zhuǎn)虛，脾胃運(yùn)納水谷失司，升清降濁乏源，氣血精微不能上榮潤(rùn)溢腦髓，髓減腦削，意不舍營(yíng)，思無(wú)所主，故神機(jī)失用，AD病變已潛藏滋生。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者大腦能量供應(yīng)不足，新陳代謝減弱，血管功能障礙較認(rèn)知功能障礙的臨床表現(xiàn)發(fā)生早數(shù)十年[6]。加之老年人易多思久慮，情志不舒必然傷脾，脾虛耗損營(yíng)血致出現(xiàn)記憶力、注意力、情緒調(diào)控力等障礙。陳紅[7]對(duì)18 045位60歲以上老人通過(guò)ordinal logistic回歸分析得出，約60%老年人心理為亞健康狀態(tài)，近30%老年人處于輕度抑郁狀態(tài)。由于老年人退休后角色轉(zhuǎn)變、軀體衰退癥狀明顯，以及與社會(huì)、親朋等逐漸疏遠(yuǎn)，故“或以郁結(jié)，或以不遂，或以思慮，或以疑惑，或以驚恐，而漸至癡呆”（《景岳全書》）。

隨著年歲漸長(zhǎng)，脾胃運(yùn)散水谷精微生理機(jī)能轉(zhuǎn)衰，多好安閑少動(dòng)，機(jī)體營(yíng)養(yǎng)需耗降低，而當(dāng)今老年人常過(guò)食油甘肥膩，久之超出脾胃運(yùn)化能力而加重脾虛。脾虛失運(yùn)，無(wú)力所化，致清者難升，濁者不降，清濁相混，不循常道正化，留滯肌腠經(jīng)絡(luò)，臟腑官竅失養(yǎng)，化為膏脂，以致食少而形盛，肌肉松弛綿軟無(wú)力，行動(dòng)反應(yīng)遲緩。研究顯示，高達(dá)81%的AD患者有2型糖尿病或葡萄糖代謝改變[8]。因AD會(huì)產(chǎn)生認(rèn)知障礙、肥胖、胰島素抵抗等臨床病理表現(xiàn)，故又被稱為3型糖尿病[9]。有學(xué)者基于AD肥胖機(jī)制之一是患者腸道菌群紊亂（厚壁菌門與擬桿菌門的比值較正常值增加），認(rèn)為脾胃學(xué)說(shuō)是與腸道菌群關(guān)聯(lián)最為緊密的理論之一[10]。且胰腺屬于中醫(yī)脾的范疇，故印證AD與脾虛濕困、“肥人多濕”的關(guān)聯(lián)性。

5? 扶脾益腦，精神乃治

《素問(wèn)·示從容論篇》有“年長(zhǎng)則求之于府”，所謂“府”，乃腸胃之府，表明年長(zhǎng)之人應(yīng)側(cè)重固護(hù)后天之本以防治AD效應(yīng)[11]。嚴(yán)用和所創(chuàng)歸脾湯治療善忘、心悸怔忡等證，并無(wú)安神藥而達(dá)神安之效，乃調(diào)神貴在治本，夯實(shí)后天之本，氣血充溢則可達(dá)治療之效;陳無(wú)擇認(rèn)為“今脾受病，則意舍不清……使人健忘，盡心力思量不來(lái)者是也”（《三因極一病證方論·健忘證治》），故用藥時(shí)亦注重調(diào)補(bǔ)脾胃?！侗孀C錄》設(shè)“呆病門”“健忘門”等腦病論述，指出“開痰逐瘀，健胃通氣，則……呆景盡散也”，創(chuàng)轉(zhuǎn)呆丹、還神至圣湯、指迷湯、扶老丸等，無(wú)不滲透著益氣、健脾、逐痰的論治思想。

現(xiàn)代研究表明，健脾祛痰化瘀方通過(guò)清痰瘀、補(bǔ)虛體，助運(yùn)健脾能使體內(nèi)精微脂膏化生、輸布、代謝趨于正常，并抑制膽固醇生成，下調(diào)AD患者早期腦部β-淀粉樣蛋白（Aβ）表達(dá)，減少老年斑生成，達(dá)到防治AD目的[12]。于蓓蓓[13]以AD患者慢性神經(jīng)性損傷病理改變作為剖析AD發(fā)病機(jī)制切入點(diǎn)，在“以方測(cè)證”指導(dǎo)下提出“AD-Aβ沉積-炎性損傷”與中醫(yī)脾虛飲停之間的緊密關(guān)聯(lián)，并發(fā)現(xiàn)苓桂術(shù)甘湯確能降低實(shí)驗(yàn)組大鼠腦部白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等炎癥因子及與血腦屏障Aβ結(jié)合的特定轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白R(shí)AGE、核因子-κB的表達(dá)，降低患者腦部炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)生。有報(bào)道，對(duì)小鼠癡呆模型研究發(fā)現(xiàn)，溫脾陽(yáng)方、滋脾陰方對(duì)癥給藥可減少AD模型小鼠的腦脂質(zhì)過(guò)氧化物含量，強(qiáng)化機(jī)體抗氧化力，降低自由基過(guò)量對(duì)腦神機(jī)細(xì)胞的毒害，扶正祛邪減輕AD腦部病理?yè)p傷，改善小鼠學(xué)習(xí)記憶力，延緩病程的進(jìn)展[14]。這些研究均顯示了夯實(shí)后天之本在AD防治過(guò)程中的關(guān)鍵作用。

6? 小結(jié)

AD好發(fā)于年老體弱者且起病隱匿，病程延綿，初期不易被察覺，但卻是尚可恢復(fù)的關(guān)鍵期，即所謂“然此癥有可愈者，有不可愈者，亦在乎胃氣元?dú)庵畯?qiáng)弱待時(shí)而復(fù)”（《景岳全書》）。因此，在防治AD過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)重視健脾助運(yùn)，使氣血生化得源，氣機(jī)升降得序，痰無(wú)以生，瘀無(wú)所停，神機(jī)得用，而達(dá)延緩腦老化效果。總之，脾與AD關(guān)聯(lián)密切，從脾防治AD在臨床具有重要意義。

參考文獻(xiàn)：

[1] GHAISAS S， MAHER J， KANTHASAMY A. Gut microbiome in health and disease：Linking the microbiome-gut- brain axis and environmental factors in the pathogenesis of systemic and neurodegenerative diseases[J]. Pharmacology & Therapeutics，2016，158：52-62.

[2] 孟良艷，陳秀琴，石達(dá)友，等.四君子湯對(duì)脾虛大鼠腸道菌群多樣性的影響[J].畜牧獸醫(yī)學(xué)報(bào)，2013，44（12）：2029-2035.

[3] 楊旭東，張杰，王崴.參苓白術(shù)散對(duì)脾虛小鼠腸保護(hù)作用及其機(jī)制的研究[J].牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，30（5）：9-11.

[4] 馮興衷.補(bǔ)中益氣湯促進(jìn)腸道益生菌生長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)研究[D].沈陽(yáng)：遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，2008.

[5] BORRE Y E， OKEEFFE G W， CLARKE G， et al. Microbiota and neurodevelopmental windows：implications for brain disorders[J]. Trends in Molecular Medicine，2014，20（9）：509-518.

[6] REIMAN E M， CHEN K， ALEXANDER G E， et al. Functional brain abnormalities in young adults at genetic risk for late-onset Alzheimers dementia[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2004，101：284-289.

[7] 陳紅.老年人健康狀況及其影響因素分析[D].石家莊：河北大學(xué)， 2017.

[8] YU Y， LIU J， LI S Q， et al. Serum amyloid a differentially activates microglia and astrocytes via the PI3K pathway[J]. Alzheimers Dis，2014，38：133-144.

[9] 賈丹，劉汀，陳樹超，等.“阿爾茲海默病是3型糖尿病”學(xué)說(shuō)的研究進(jìn)展[J].中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào)，2013，35（8）：1238-1244.

[10] 趙立平，張旭，趙宇峰，等.基于功能元基因組學(xué)的人體系統(tǒng)生物學(xué)新方法：中醫(yī)藥現(xiàn)代化的契機(jī)[J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2011， 13（2）：201.

[11] 李瑞，胡玉萍，袁德培，等.從“年長(zhǎng)則求之于府”論治老年性癡呆[C]//中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì).第十六次內(nèi)經(jīng)學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集.北京，2016：285-289.

[12] 鄭英宇.健脾祛痰化瘀法干預(yù)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化小型豬腦Aβ的實(shí)驗(yàn)研究[D].沈陽(yáng)：遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[13] 于蓓蓓.基于苓桂術(shù)甘湯干預(yù)Aβ致炎癥損傷研究探討探討阿爾茨海默病與脾虛飲停關(guān)聯(lián)[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2015.

[14] 王彩霞，李德新，姜哲浩，等.理脾陰正方提高Alzheimer癡呆模型動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶能力的機(jī)理探討[J].遼寧中醫(yī)雜志，2002，29（4）：242-243.

（收稿日期：2018-11-21）

（修回日期：2019-10-04;編輯：梅智勝）

基金項(xiàng)目：山西省科技創(chuàng)新重點(diǎn)團(tuán)隊(duì)建設(shè)項(xiàng)目（201705D131021）

通訊作者：郝瑞春，E-mail：1954837703@qq.com