賈紫珮 張琪

摘要：血管重構(gòu)與高血壓密切相關(guān)，是高血壓的主要病理特征，存在于高血壓的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后整個(gè)過程，是研究高血壓發(fā)病機(jī)制的首選指標(biāo)。本文通過分析相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)中醫(yī)藥改善血管重構(gòu)相關(guān)研究作一綜述，以期為高血壓血管重構(gòu)的治療及研究提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：血管重構(gòu);高血壓;中醫(yī)藥;綜述

中圖分類號(hào)：R259.441? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? 文章編號(hào)：1005-5304（2020）04-0137-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201906313

Research Progress in TCM Improving Vascular Remodeling for Hypertension

JIA Zipei， ZHANG Qi

Shaanxi University of Chinese Medicine， Xianyang 712046， China

Abstract： Vascular remodeling is closely related to hypertension. It is the main pathological feature of hypertension， which exists in the whole process of occurrence， development and prognosis of hypertension. It is the first index for studying the pathogenesis of hypertension. Through analyzing relevant literature， this article reviewed the related researches on TCM to improve vascular remodeling， in order to provide a basis for the treatment and research of vascular remodeling for hypertension.

Keywords： vascular remodeling; hypertension; TCM; review

高血壓發(fā)病時(shí)常伴隨有心、腦、腎等臟器損傷，預(yù)后不佳。近年來，高血壓發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。高血壓血管重構(gòu)存在于高血壓發(fā)生發(fā)展及預(yù)后各個(gè)階段，其機(jī)制以細(xì)胞增生、凋亡和遷移、間質(zhì)成分變化等為特征，表現(xiàn)為一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過程[1-2]。有研究表明，高血壓治療及預(yù)后過程中，阻止或逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)病理過程意義重大[3]。有研究顯示，中醫(yī)藥治療血管重構(gòu)療效確切，且不良反應(yīng)小。本文通過分析相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)中醫(yī)藥改善血管重構(gòu)相關(guān)研究作一綜述，以期為高血壓血管重構(gòu)的治療及研究提供依據(jù)。

1? 中醫(yī)對(duì)高血壓血管重構(gòu)的認(rèn)識(shí)

1.1? 病因病機(jī)

高血壓屬中醫(yī)學(xué)“眩暈”“頭痛”范疇，中醫(yī)學(xué)將眩暈病理因素概括為“風(fēng)、火、痰、瘀、虛”，其病機(jī)歸屬于本虛標(biāo)實(shí)、氣血陰陽(yáng)失衡[4]。倪炎等[5]指出，高血壓與瘀血關(guān)系密切，且現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí)瘀血可使血液流變學(xué)發(fā)生改變，使血液異常凝聚，黏度增高，其機(jī)制在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。張嬋娟等[6]提出，陰陽(yáng)兩虛和痰濕壅盛患者具有明顯的血管重構(gòu)和血流速度改變。明確高血壓血管重構(gòu)的病機(jī)可更好地對(duì)患者進(jìn)行辨證分型及診斷治療。

1.2? 辨證分型

《中醫(yī)循證臨床實(shí)踐指南·中醫(yī)內(nèi)科》將眩暈分為肝陽(yáng)上亢證、風(fēng)痰上擾證、瘀血阻絡(luò)證，陰虛陽(yáng)亢證、肝腎陰虛證、陰陽(yáng)兩虛證[7]。胡瑩[8]認(rèn)為應(yīng)從肝、脾、腎三臟辨證，結(jié)合病因病機(jī)確定相應(yīng)治則。陸晶晶[9]將高血壓分為肝陽(yáng)亢盛、陰虛陽(yáng)亢、陰陽(yáng)兩虛、瘀血痰阻4個(gè)證型。眭靜婷[10]提出，原發(fā)性高血壓患者中，陰虛陽(yáng)亢占比較大，陰陽(yáng)兩虛患者是高血壓的最終轉(zhuǎn)歸。上述研究表明，肝火亢盛患者發(fā)病年齡多較輕，故血管重構(gòu)情況較輕;痰濕壅盛證和陰陽(yáng)兩虛證患者血管重構(gòu)情況較重，多伴有臟器、組織的損害，痰濕壅盛證患者血管重構(gòu)的過程進(jìn)展較快。

2? 中藥復(fù)方

2.1? 天麻鉤藤飲

莫雪妮等[11]通過兩腎一夾方式建立大鼠高血壓模型，發(fā)現(xiàn)天麻鉤藤飲可降低血管組織中內(nèi)皮素（ET）含量，抑制血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）增殖，對(duì)中、小動(dòng)脈血管重構(gòu)療效較好。徐杰[12]臨床治療中予60例肝陽(yáng)上亢型高血壓患者分別使用天麻鉤藤飲和非洛地平治療，并記錄頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（IMT）和動(dòng)態(tài)血壓變化，發(fā)現(xiàn)2種治療方式均可降低血壓，經(jīng)天麻鉤藤飲治療患者治療前后IMT明顯減小，提示天麻鉤藤飲不僅能降低肝陽(yáng)上亢型高血壓患者血壓，還能減小IMT，進(jìn)而改善頸動(dòng)脈血管重構(gòu)。上述研究表明，天麻鉤藤飲可通過抑制VSMC增殖、降低IMT進(jìn)而改善高血壓血管重構(gòu)，提示天麻鉤藤飲對(duì)血管重構(gòu)治療效果明確，但對(duì)天麻鉤藤飲的作用靶點(diǎn)未再做進(jìn)一步研究。

2.2? 半夏白術(shù)天麻湯

蔣嘉燁等[13]將半夏白術(shù)天麻湯作用于自發(fā)性高血壓大鼠（SHR），發(fā)現(xiàn)半夏白術(shù)天麻湯除降低血壓外，還可降低SHR mRNA表達(dá)，改善心肌結(jié)構(gòu)，降低左心室質(zhì)量指數(shù)。其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)有關(guān)。吳賽[14]研究顯示，半夏白術(shù)天麻湯在降低血壓、改善血管重構(gòu)等方面效果佳。上述實(shí)驗(yàn)從化痰熄風(fēng)、健脾祛濕角度對(duì)高血壓血管重構(gòu)的治療提供了思路，并提示半夏白術(shù)天麻湯治療血管重構(gòu)有一定效果，但相關(guān)的臨床報(bào)道病例數(shù)較少，有待進(jìn)一步探討。

2.3? 復(fù)方芪麻膠囊

徐玉蓮[15]研究顯示，復(fù)方芪麻膠囊可減少SHR心肌細(xì)胞增殖和遷移，改善高血壓造成的心室重構(gòu)，其作用機(jī)制與復(fù)方芪麻膠囊上調(diào)SHR血清中ACE2、Ang（1-7）水平，增加心肌組織ACE2-Ang（1-7）- Mas-ERK信號(hào)通路中ACE2、Mas mRNA的表達(dá)，同時(shí)降低PERK1/2蛋白在心肌組織的表達(dá)有關(guān)。復(fù)方芪麻膠囊高劑量組通過降低Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)，改善血管順應(yīng)性，從而改善血管重構(gòu)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，復(fù)方芪麻膠囊安全有效，但起效時(shí)間較西藥慢，對(duì)ACE2-Ang（1-7）-Mas-ERK信號(hào)通路作用的具體靶點(diǎn)尚有待進(jìn)一步研究。

2.4? 連黃降濁顆粒

戰(zhàn)淑娜等[16]將40只SHR隨機(jī)分組，并予連黃降濁顆粒灌胃給藥8周。結(jié)果顯示，模型組SHR血壓、尿微量白蛋白/尿肌酐（UmAlb/Ucr）、尿微量白蛋白（mAlb）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和血漿血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）明顯升高，腎動(dòng)脈重構(gòu)明顯。連黃降濁顆低、高劑量組SHR 血壓、mAlb、UmAlb/Ucr、血漿VEGF、AngⅡ顯著下降;腎動(dòng)脈VSMC增生、肥大，內(nèi)皮細(xì)胞脫落，并改善中膜斷裂。表明連黃降濁顆?？筛纳芐HR血壓、抑制SHR腎動(dòng)脈VEGF的過度表達(dá)及AngⅡ的分泌，逆轉(zhuǎn)腎動(dòng)脈重構(gòu)。

2.5? 芩丹膠囊

葛汝清等[17]將芩丹膠囊予SHR灌胃，免疫組化觀察TGF-β1/Smad7信號(hào)通路在胸主動(dòng)膜外的蛋白表達(dá)。發(fā)現(xiàn)芩丹膠囊有良好的降壓作用，可抑制TGF-β1/Smad信號(hào)通路傳導(dǎo)，使Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)減少，減少細(xì)胞外基質(zhì)積聚，從而改善甚至逆轉(zhuǎn)SHR血管外膜重構(gòu)，為中藥降壓機(jī)制研究提供新的思路。

2.6? 四妙勇安湯

侯彥宏等[18]提取四妙勇安湯活性部位，并按高、中、低劑量給藥4周后檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)四妙勇安湯高、中劑量組與卡托普利組可明顯降低主動(dòng)脈壁厚度，四妙勇安湯高劑量組、卡托普利組可減少冠狀動(dòng)脈周邊纖維化形成，明顯抑制冠狀動(dòng)脈單核巨噬細(xì)胞抗原-1（ED-1）與增殖細(xì)胞抗原（PCNA）的表達(dá)。表明四妙勇安湯活性部位可降低血壓，減緩高血壓癥狀，并改善血管重構(gòu)，其作用機(jī)制可能與抑制冠狀動(dòng)脈ED-1的抗炎作用和PCNA的抗增殖作用有關(guān)。

2.7? 痰瘀清方

劉春等[19]運(yùn)用痰瘀清方干預(yù)SHR 8周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，痰瘀清方高、中劑量組SHR血壓較對(duì)照組降低。痰瘀清方高劑量組SHR胸主動(dòng)脈血管外徑（ED）、血管內(nèi)徑（LD）、血管中膜厚度（MT）較對(duì)照組減小，血管中膜厚度與內(nèi)徑比（MT/LD）則無明顯改變。痰瘀清方高、中腸系膜上動(dòng)脈2級(jí)分支血管中膜膠原容積分?jǐn)?shù)（CVF）較模型組、痰瘀清方低劑量組降低。提示痰瘀清方可降低SHR血壓，改善SHR胸主動(dòng)脈和腸系膜動(dòng)脈2級(jí)分支的血管重構(gòu)，其可能與抑制膠原蛋白合成或降解有關(guān)。

2.8? 鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯

謝鑫等[20]運(yùn)用鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯干預(yù)SHR 45 d，檢測(cè)主動(dòng)脈弓VSMC凋亡。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，模型組VSMC大量凋亡，鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯高、中劑量組VSMC凋亡明顯減少，提示鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯可有效抑制VSMC凋亡，并減輕主動(dòng)脈弓血管重建。且文獻(xiàn)報(bào)道鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯可促進(jìn)SHR心血管細(xì)胞中纖維肉瘤蛋白-1蛋白和mRNA的表達(dá)，刺激細(xì)胞增殖和細(xì)胞分化抑制細(xì)胞凋亡，從而保持心機(jī)細(xì)胞功能和活性，改善血管重構(gòu)[21-22]。

2.9? 石決牡蠣湯

童曉云等[23]運(yùn)用石決牡蠣湯對(duì)40只SHR進(jìn)行干預(yù)8周，觀察SHR胸主動(dòng)脈IMT、LD，血清ET-1、NO水平，以及胸主動(dòng)脈組織中磷酸p38MAPK的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)石決牡蠣湯干預(yù)后SHR大鼠血壓下降，ET-1水平明顯降低，NO水平也有所上升，石決牡蠣湯高劑量組IMT、IMT/LD下降明顯，石決牡蠣湯高、中劑量組胸主動(dòng)脈p-p38MAPK表達(dá)明顯受到抑制。提示石決牡蠣湯治療SHR高血壓血管重構(gòu)可能與抑制p38MAPK信號(hào)通路及調(diào)節(jié)ET/NO系統(tǒng)關(guān)系密切。

3? 單味藥及有效成分

3.1? 黃芪

顧靜等[24]將黃芪作用于高血壓大鼠，研究大鼠血管重構(gòu)過程中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)變化，檢測(cè)鈣調(diào)蛋白（CRT）和Caspase-12的表達(dá)、VSMC凋亡率，探討其保護(hù)心血管的作用機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黃芪可改善VSMC形態(tài)，且血管壁肌層厚度和VSMC凋亡率均顯著降低，同時(shí)抑制CRT和Caspase-12的高表達(dá)，表明黃芪可通過調(diào)節(jié)ERS保護(hù)性和促凋亡因子途徑改善血管重構(gòu)并達(dá)到降壓作用。

3.2? 赤芍總苷

Lin等[25]發(fā)現(xiàn)在高血壓發(fā)生過程中，主動(dòng)脈氧化應(yīng)激水平升高，且血管壁基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）表達(dá)升高。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)使用赤芍總苷（TPG）干預(yù)8周，觀察SHR血管重構(gòu) MMP-9、金屬蛋白酶組織抑制因子1（TIMP-1）的表達(dá)和血管壁氧化應(yīng)激水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高劑量TPG血清MMP-9表達(dá)下降，TPG組氧化應(yīng)激水平較對(duì)照組低，但TIMP含量各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示TPG可通過抑制氧化應(yīng)激和MMP-9水平改善血管重構(gòu)[26]。

3.3? 川芎嗪

張蓓琳[27]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)將川芎嗪作用于易卒中型腎血管性高血壓大鼠（RHRSP）8、12周，觀察發(fā)現(xiàn)，川芎嗪可改善RHRSP基底動(dòng)脈血管重構(gòu)，其機(jī)制可能是川芎嗪降低血漿及基底動(dòng)脈組織中ET-1和基底動(dòng)脈組織中AngⅡ水平，升高NO水平，使失調(diào)的收縮和舒張因子趨于平衡，改善基底動(dòng)脈內(nèi)皮功能紊亂，抑制基底動(dòng)脈VSMC增殖。再進(jìn)行細(xì)胞實(shí)驗(yàn)將川芎嗪作用于基底動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（BASMCs），發(fā)現(xiàn)川芎嗪可抑制BASMCs增殖，表明川芎嗪通過抑制P13K/AKT信號(hào)通路活化進(jìn)而抑制BASMCs增殖和氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而進(jìn)一步抑制血管重構(gòu)。

3.4? 紅景天苷

張涵等[28]運(yùn)用紅景天苷作用于高血壓大鼠12周，觀察高血壓大鼠血管功能、環(huán)氧化酶（COX）1與COX2表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)紅景天苷可降低大鼠血壓，通過抑制血管重構(gòu)發(fā)揮保護(hù)心血管的作用。其作用機(jī)制與紅景天苷減弱對(duì)乙酰膽堿內(nèi)皮細(xì)胞的依賴性，上調(diào)高血壓大鼠COX1表達(dá)、抑制COX2表達(dá)，并減少高血壓引起的胸主動(dòng)脈MT，減輕血管內(nèi)皮損傷有關(guān)。Pooja等[29]研究發(fā)現(xiàn)，玫瑰紅景天醇提取物可以顯著抑制COX2等與炎癥相關(guān)酶的表達(dá)，提示紅景天苷可調(diào)節(jié)不同亞型COX的表達(dá)，使內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)增加，進(jìn)而改善血管功能，降低血壓。

3.5? 吳茱萸堿

汪小英[30]觀察吳茱萸堿對(duì)VSMC的作用，發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿可抑制AngⅡ誘導(dǎo)的VSMC增殖、遷移和表型轉(zhuǎn)化，其機(jī)制與抑制TRPV1/NF-κB通路、上調(diào)Cx43表達(dá)有關(guān);吳茱萸次堿還可抑制AngⅡ誘導(dǎo)的VSMC衰老，其機(jī)制與激活TRPV1/AMPK/SIRT1通路，下調(diào)衰老相關(guān)蛋白p53、p21及抑制活性氧產(chǎn)生有關(guān)。表明吳茱萸堿對(duì)VSMC的作用可在一定程度上改善高血壓血管重構(gòu)。

3.6? 半邊蓮生物堿

林雪群等[31]使用半邊蓮生物堿作用于高血壓大鼠，結(jié)果表明，半邊蓮生物堿能有效抑制高血壓大鼠腦基底動(dòng)脈ET-1蛋白的表達(dá)，進(jìn)而降低ET-1 mRNA的表達(dá)，一定程度上逆轉(zhuǎn)高血壓引起的腦血管重構(gòu)。

4? 小結(jié)

隨著對(duì)高血壓病的深入研究，越來越多學(xué)者發(fā)現(xiàn)高血壓可引起一系列嚴(yán)重的心、腦、腎并發(fā)癥，而血管重構(gòu)在其中扮演重要角色。血管重構(gòu)可維持血管穩(wěn)態(tài)，又在多種血管疾病中發(fā)揮病理作用，對(duì)血管重構(gòu)認(rèn)識(shí)也逐漸從內(nèi)皮細(xì)胞和中膜平滑肌細(xì)胞逐漸拓寬到和對(duì)血管外膜的共同研究中。在治療高血壓血管重構(gòu)的同時(shí)，最大限度干預(yù)并發(fā)癥、降低藥物不良反應(yīng)、預(yù)防靶器官損害。近年來，中醫(yī)藥治療高血壓血管重構(gòu)臨床和實(shí)驗(yàn)研究日益增多，其個(gè)體化辨證論治的臨床思維為高血壓血管重構(gòu)提供了一條嶄新的途徑。運(yùn)用中醫(yī)藥干預(yù)血管重構(gòu)，是高血壓防治的切入點(diǎn)，且療效明顯優(yōu)于單純西藥。但中醫(yī)藥干預(yù)血管重構(gòu)仍存在一些問題，主要表現(xiàn)為目前對(duì)血管重構(gòu)的診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)尚未建立統(tǒng)一的體系，臨床研究樣本量較小，中醫(yī)藥作用于血管重構(gòu)機(jī)制仍不明確，且基礎(chǔ)研究證實(shí)有效的方藥難以有效應(yīng)用于臨床治療。今后應(yīng)在現(xiàn)有研究基礎(chǔ)上，結(jié)合循證醫(yī)學(xué)，開展大樣本且、高水平的臨床研究;運(yùn)用藥理學(xué)等專業(yè)知識(shí)，深入研究中醫(yī)藥干預(yù)血管重構(gòu)的機(jī)制，并將基礎(chǔ)研究所得有效方藥應(yīng)用于臨床中，使理論研究、實(shí)驗(yàn)研究與各種先進(jìn)技術(shù)聯(lián)合，充分發(fā)揮中醫(yī)整體觀念、辨證施治優(yōu)勢(shì)，為臨床治療血管重構(gòu)提供可靠、有效的方法。

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（收稿日期：2019-06-13）

（修回日期：2019-07-03;編輯：華強(qiáng)）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81774295）

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