張曉偉，鐘 蕊

目前，丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染呈全球性流行，不同種族、年齡、性別人群均對(duì)HCV易感。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球HCV感染率高達(dá)2.8%，其中2、3型HCV慢性感染者占35.0%左右。國(guó)內(nèi)報(bào)道顯示，1～59歲人群抗-HCV流行率約為0.43%，多見(jiàn)于1b型(56.8%)、2型(24.1%)和3型(9.1%)，與肝硬化、肝衰竭等的發(fā)生密切相關(guān)[1，2]。針對(duì)基因2、3型慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)患者，既往報(bào)道多給予聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療，雖有助于清除病毒感染，緩解HCV感染相關(guān)的肝損害，阻止病情進(jìn)展至肝硬化、肝衰竭，改善患者預(yù)后，但該治療方案存在諸多禁忌證，如失代償期肝硬化等，甲狀腺功能紊亂或骨髓抑制等藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高，患者耐受性較差[3，4]。近年來(lái)，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，索磷布韋聯(lián)合維帕他韋治療1b型CHC患者臨床療效確切，病毒學(xué)應(yīng)答率高達(dá)95.0%[5]。索磷布韋和維帕他韋作為2018年中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療成人HCV感染(基因1～6型)的新型藥物，使用范圍廣泛，無(wú)需考慮有無(wú)肝硬化、代償期或失代償期肝硬化，具有廣泛的臨床應(yīng)用價(jià)值。我們觀察了索磷布韋和維帕他韋聯(lián)合利巴韋林治療基因2、3型CHC患者的短期療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年6月～2019年4月我們兩醫(yī)院收治的基因2、3型CHC患者58例，男51例，女7例；年齡18～85歲，平均年齡為(49.8±11.2)歲。診斷符合《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[6]，入選患者血清抗-HCV和丙型肝炎病毒核糖核酸(hepatitis C virus ribonucleic acid，HCV RNA)陽(yáng)性>6個(gè)月，血清HCV RNA≥2000IU/ml，基因2、3型感染，既往未接受過(guò)索磷布韋/維帕他韋、利巴韋林或其他抗病毒治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)基因2、3型CHC復(fù)治患者或其他基因型感染者；(2)合并乙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒感染；(3)存在重要臟器病變或精神疾??；(4)伴有自身免疫性肝?。?5)器官移植者；(6)外周血血小板計(jì)數(shù)低于90×109/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1.5×109/L，血清白蛋白低于35 g/L，血紅蛋白小于正常參考值下限，凝血酶原時(shí)間較正常值上限延長(zhǎng)3 s以上，血清總膽紅素高于正常參考值上限的2倍；(7)存在惡性腫瘤；(8)過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯坑盟庍^(guò)敏；(9)妊娠或哺乳期婦女。采用抽簽法隨機(jī)將入選患者分為兩組，每組29例，兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；颊吆炇鹬橥鈺?，本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 在對(duì)照組，給予利巴韋林(四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H51023510)900～1200 mg.d-1分3次口服，干擾素α-2b(安徽安科生物工程股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20020032)6 MU肌肉注射，1次/d，1個(gè)月后改為隔日一次，觀察3個(gè)月；在觀察組，給予索磷布韋/維帕他韋(Gilead Sciences Ireland UC ，批準(zhǔn)文號(hào)H20180024)聯(lián)合利巴韋林治療，利巴韋林用法同上，索磷布韋/維帕他韋1片口服，1次/d，持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 檢測(cè)方法 使用美國(guó)雅培公司生產(chǎn)的CELL-DYN 3700型血細(xì)胞分析儀檢測(cè)血常規(guī)(上海羽朵生物科技有限公司)；使用美國(guó)ABI公司生產(chǎn)的ABI PrismsTM-7900實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)分析儀，采用熒光探針?lè)z測(cè)血清HCV RNA載量(東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥廠)；采用ELISA法檢測(cè)血清抗-HCV(南京安培化工科技有限公司)；采用基因芯片法檢測(cè)HCV基因分型(中國(guó)科學(xué)院上海微系統(tǒng)與信息技術(shù)研究所)。

1.4 療效判定 按照《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[6]：(1)快速病毒學(xué)應(yīng)答(extremely rapid virologic response，RVR)：治療4周時(shí)血清HCV RNA定量<1×103IU/ml或下降≥2log10IU/ml；(2)早期病毒學(xué)應(yīng)答(early virological response，EVR)：治療12周時(shí)血清HCV RNA定量<1×103IU/ml或下降≥2log10IU/ml。

2 結(jié)果

2.1 兩組早期病毒學(xué)應(yīng)答率比較 觀察組RVR和EVR均顯著高于對(duì)照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組早期病毒學(xué)應(yīng)答率(%)比較

與對(duì)照組比，①P<0.05

2.2 兩組外周血白細(xì)胞、血小板和血紅蛋白變化情況比較 在治療4周時(shí)，觀察組外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；在治療12周結(jié)束時(shí)，觀察組外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)和血紅蛋白水平均顯著高于對(duì)照組(P<0.05，表2)。

表2 兩組外周血白細(xì)胞、血小板和血紅蛋白水平比較

與對(duì)照組比，①P<0.05

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。兩組均無(wú)因藥物不良反應(yīng)而終止治療情況出現(xiàn)。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率(%)比較

3 討論

HCV感染屬世界流行性疾病，主要經(jīng)血液/體液傳播，國(guó)內(nèi)主要以基因1b、2a、3型HCV感染為主，其中基因2、3型HCV感染約占33.2%左右，而約20%～30%患者10～20年后可能演變?yōu)楦斡不踔粮渭?xì)胞癌[7，8]。目前，針對(duì)基因2、3型CHC患者，臨床上治療主要以清除或持續(xù)抑制體內(nèi)HCV復(fù)制，減輕或改善肝損害，阻止病情進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭甚至肝細(xì)胞癌為目的?，F(xiàn)在臨床上，治療基因2、3型CHC患者多采用直接抗病毒藥物，藥物直接作用于丙型肝炎病毒蛋白酶、RNA聚合酶等病毒復(fù)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，從而抑制病毒復(fù)制。以往臨床上多采用聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療，雖能早期清除病毒感染，有效預(yù)防CHC復(fù)發(fā)，提高持久病毒學(xué)應(yīng)答率，但有報(bào)道顯示，標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)基因1型CHC患者的治療成功率處在44%～70%之間，提示其臨床療效還不滿意[9，10]。近幾年，直接抗病毒藥物治療CHC患者較為廣泛，基于直接抗病毒藥物的無(wú)干擾素治療方案，如索磷布韋聯(lián)合利巴韋林、索磷布韋聯(lián)合達(dá)拉他韋等，已取代聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林方案成為了治療CHC的標(biāo)準(zhǔn)方案[11，12]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組RVR和EVR顯著高于對(duì)照組，提示索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合利巴韋林治療基因2、3型CHC患者臨床療效確切。以索磷布韋為基礎(chǔ)的方案，如索磷布韋聯(lián)合維帕他韋，治療基因2、3型CHC患者病毒學(xué)應(yīng)答率頗佳[13]。采取不依賴干擾素的直接抗病毒藥物(如索磷布韋/維帕他韋等)治療的不良反應(yīng)小，患者依從性好，對(duì)HCV 1型難治性患者療效較好，其持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(SVR)上升至95%左右[14]。另有報(bào)道指出，索磷布韋/維帕他韋治療成人HCV感染(基因1～6型)患者具有良好的效果，SVR可達(dá)95.0%～98.0%[15，16]。索磷布韋/維帕他韋屬于第三代直接抗病毒藥物，被稱為吉三代，是由維帕他韋與索磷布韋組成的固定復(fù)方制劑，其中維帕他韋屬抗HCV藥物，對(duì)所有基因型HCV均有一定的抑制作用，且抗病毒作用強(qiáng)，存在較高的耐藥屏障，而索磷布韋屬核苷類聚合酶抑制劑，為泛基因型抗HCV藥物，口服后能快速被吸收，于肝臟中代謝為三磷酸尿嘧啶類似物，經(jīng)與NS5B正常底物競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，插入至合成的核苷酸鏈中，促使核苷酸鏈的終止，最終發(fā)揮抗病毒作用[17，18]。利巴韋林屬人工合成核苷酸類藥物，能抑制RNA聚合酶而發(fā)揮抗病毒作用。我們認(rèn)為，索磷布韋/維帕他韋主要經(jīng)阻斷HCV復(fù)制過(guò)程中關(guān)鍵物質(zhì)，如NS5B RNA聚合酶，促使HCV無(wú)法實(shí)現(xiàn)復(fù)制，而聯(lián)合利巴韋林，可增強(qiáng)抑制病毒復(fù)制作用，經(jīng)直接干擾、阻斷HCV核苷酸鏈的復(fù)制，實(shí)現(xiàn)抗病毒治療的目的。

本研究結(jié)果顯示，在治療12周時(shí)，觀察組外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著高于對(duì)照組，提示DAA藥物的降低白細(xì)胞副作用相對(duì)較輕，與既往報(bào)道[19]結(jié)果相似。HCV對(duì)索磷布韋/維帕他韋不易產(chǎn)生耐藥性，即便出現(xiàn)耐藥性，停藥后耐藥病毒也會(huì)迅速消失，因此該藥物聯(lián)合屬于高耐藥屏障藥物[20]。一般認(rèn)為，直接抗病毒藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)為頭痛、惡心等，多出現(xiàn)在用藥2周內(nèi)，用藥4周后基本可自行緩解。利巴韋林可能引起皮疹、惡心、頭痛、貧血、發(fā)熱等不良反應(yīng)。索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合利巴韋林并不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)，但具有協(xié)同抗病毒作用，能減少單一用藥產(chǎn)生的抗藥性，最大限度地抑制HCV復(fù)制，而大部分患者可耐受藥物的不良反應(yīng)，其安全性較好。

綜上所述，應(yīng)用索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合利巴韋林治療基因2、3型CHC患者具有重要的臨床價(jià)值，值得進(jìn)一步觀察其長(zhǎng)期療效。因索磷布韋/維帕他韋屬于新型應(yīng)用的藥物，2018年才被中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療成人HCV感染(基因1～6型)，臨床應(yīng)用時(shí)間較短，其遠(yuǎn)期療效尚不明確。本研究納入患者數(shù)較少，可能存在抽樣誤差，故今后尚需更多的臨床對(duì)照試驗(yàn)以判斷其長(zhǎng)期療效。