王儒陽，吳思嘉，佟 靜，李異玲

Wilson’s病(WD)是一種罕見的常染色體隱性遺傳性銅代謝紊亂性疾病，其發(fā)病率在中國高于西方國家，但系可有效治療的疾病[1]。ATP7B功能障礙導致低血漿蛋白血癥和肝細胞銅去除不足，從而造成肝損傷。過多的銅以非銅藍蛋白結(jié)合的形式釋放到血液中，后者積聚并對其他組織，特別是大腦造成損害，出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)精神癥狀[2]。臨床表現(xiàn)的有無和程度取決于診斷時的疾病階段和病理學變化。盡管基于裂隙燈檢查發(fā)現(xiàn)角膜Kayser- Fleischer(K-F)環(huán)的存在、實驗室檢查[3]和基因檢測等可使部分患者得到確診和及時有效的治療，遺憾的是仍然有很多患者病情發(fā)展到嚴重的終末期才被發(fā)現(xiàn)。隨著超聲(ultrasound, US)、計算機斷層掃描(computed tomography, CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技術(shù)的發(fā)展，在癥狀出現(xiàn)前能精確地發(fā)現(xiàn)其影像學表現(xiàn)，為WD患者的及早診斷和療效監(jiān)測提供了比較客觀的依據(jù)。

1 WD患者肝臟的影像學表現(xiàn)

由于肝臟生化學檢查的普及，很容易早期發(fā)現(xiàn)肝功能異常，并提醒患者、家人和醫(yī)生及時尋找肝損傷的病因。青少年肝功能異常伴隨神經(jīng)精神癥狀，有經(jīng)驗的醫(yī)生很容易疑診為WD。進一步檢查發(fā)現(xiàn)血清銅減少、血清銅藍蛋白降低和尿銅排泄增加等，有條件的醫(yī)院還可以在裂隙燈下發(fā)現(xiàn)角膜K-F環(huán)，診斷就可確立。當患者癥狀和實驗室檢查不典型，沒有發(fā)現(xiàn)K-F環(huán)的時候，US、CT和MRI等影像學檢查就尤為必要。影像學檢查通常反映WD患者廣泛的病理生理變化，基本表現(xiàn)包括肝臟輪廓不規(guī)則、回聲增強、實質(zhì)不均一和右葉萎縮，動脈期異常增生結(jié)節(jié)強化和肝周脂肪層增厚[4]。任何時候圓韌帶厚度≥7 mm，左右支門脈周圍厚度≥2 mm都被認為是WD有意義的表現(xiàn)[5]。低回聲結(jié)節(jié)的存在被認為是一個重要的形態(tài)改變，MRI T1加權(quán)像上多發(fā)低強度結(jié)節(jié)被高強度間隔包圍，形成一種獨特的 “蜂窩狀模式”，是銅沉積在肝臟相對早期的順磁作用。早期動脈強化結(jié)節(jié)是慢性實質(zhì)性疾病和異常增生的繼發(fā)性病變，是銅蓄積和慢性炎癥的共同結(jié)果[4]。輪廓不規(guī)則是慢性實質(zhì)性肝病最常見的形態(tài)學表現(xiàn)之一，肝臟回聲增強、門靜脈周圍間隙擴大、脾腫大，均被認為是肝硬化的早期表現(xiàn)。以門靜脈主干為標志，測定尾狀葉與右葉的比值(caudate to right lobe, C/RL)，≥0.65對肝硬化的診斷有84%的敏感性和100%的特異性。對乙型肝炎肝硬化診斷的敏感性較高，但WD患者的C/RL比值常<0.65，這一發(fā)現(xiàn)對于兒童和年輕成人患者群體的鑒別診斷可能特別重要[4]。無創(chuàng)的瞬時彈性成像有助于診斷或排除肝硬化，大多數(shù)非肝硬化的WD患者經(jīng)治療，其肝臟硬度測定(LSM)保持穩(wěn)定，而1/3肝硬化患者出現(xiàn)臨床相關(guān)的LSM增高(>9.9 kPa)[6]。年輕患者脾腫大、脾功能亢進和脾臟動脈瘤的發(fā)生率高于其他原因?qū)е碌母斡不烷T脈高壓患者，但腹水風險顯著降低[7,8]。多排螺旋CT經(jīng)常用來判定WD 患者脾臟動脈瘤、脾動脈直徑、門體側(cè)支血管的存在及其大小和脾臟體積，為臨床判斷患者預后提供影像學依據(jù)[7]。定期的影像學隨訪對于評估療效、耐受性和治療依從性至關(guān)重要，還有利于及早發(fā)現(xiàn)不良增生性結(jié)節(jié)和肝細胞癌[9]。

2 WD患者神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

神經(jīng)性WD患者殼核、腦橋、中腦和丘腦極易受損，而延髓和枕葉似乎完全不受影響。在發(fā)病年齡小于10歲的患者中，MRI顯示只有殼核受損。神經(jīng)性WD患者腦部異常與臨床癥狀、發(fā)病年齡和診斷延遲時間有關(guān)[5]。在診斷前延遲時間較長的患者，腦橋、中腦和大腦皮層更容易受損。扭轉(zhuǎn)痙攣與中腦和皮層有關(guān)，舞蹈病主要與尾狀核有關(guān)。CT和MRI都可以檢查WD患者神經(jīng)系統(tǒng)形態(tài)學的改變，但隨著MRI技術(shù)的進步，MRI已經(jīng)成為腦組織無創(chuàng)成像的主要工具。

2.1 MRI的基本表現(xiàn) MRI的大體所見是腦萎縮。WD患者的所有腦區(qū)銅的積累都是均等的，神經(jīng)元丟失、軸突斷裂和多灶脫髓鞘是導致腦萎縮的潛在原因[2]。腦容量可以作為銅誘發(fā)神經(jīng)退行性變的標志[2]。MRI典型表現(xiàn)是低、高強度的T2信號對稱分布于受累部位，T2序列具有最高的敏感性(89.7%)，其次是液體衰減反轉(zhuǎn)恢復序列和T1(各為76.5%)[10]。在少數(shù)情況下也發(fā)現(xiàn)T1高強度或T1和T2低強度。在兩側(cè)尾狀核頭部、蒼白球、殼核、丘腦、黑質(zhì)和紅核發(fā)現(xiàn)明顯的低強度[1]。雙側(cè)T2高信號通常出現(xiàn)在深部腦結(jié)構(gòu)中，特別是大腦尾狀核、蒼白球、丘腦、小腦和大腦皮層[2]。反映銅離子過度沉積引起的星形膠質(zhì)細胞肥大、局部腦水腫、脫髓鞘和囊性改變。銅的順磁特性增強是導致高強度T1和低強度或混合T2信號的最可能的原因[10]。MRI異常與疾病嚴重程度呈正相關(guān)，彌散限制與疾病過程的持續(xù)時間呈負相關(guān)。銅沉積的部位和順序的不同，呈現(xiàn)大熊貓征、熊貓幼崽、虎眼等特征性形態(tài)[3]。如果出現(xiàn)胼胝體異常，提示患者存在更廣泛的腦損傷、更嚴重的神經(jīng)功能障礙和精神癥狀[11]。

2.2 特殊MRI技術(shù) (1)擴散磁共振成像(diffusion magnetic resonance imaging, dMRI)技術(shù)通過施加不同參數(shù)的梯度脈沖，以測量微米數(shù)量級的水分子擴散差異，從而計算出細胞完整性和組織微結(jié)構(gòu)等信息，是目前唯一有能力在活體無創(chuàng)地檢測腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的影像學手段。神經(jīng)突起方向離散度與密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI)是dMRI技術(shù)之一，能夠區(qū)分細胞內(nèi)(指被神經(jīng)突起限制的空間)、細胞外(指神經(jīng)突起周圍空間，含神經(jīng)膠質(zhì)細胞、胞體等)和腦脊液等三種微結(jié)構(gòu)環(huán)境而成像的新型MRI形式，能有效地評價WD患者腦銅沉積過程中微結(jié)構(gòu)和代謝的變化，該技術(shù)的預測準確率為95.9%[12]；(2)三維多回波流動補償定量磁化率成像(quantitative susceptibility mapping, QSM)利用一般成像技術(shù)舍棄的相位信息得到局部磁場變化特性，通過復雜的場到源反演計算，獲得了一個三維梯度回波序列，重建QSM圖像，離線得到了定量構(gòu)效關(guān)系圖像[3]。即使在T1和T2加權(quán)圖像上沒有發(fā)現(xiàn)信號改變，QSM也能夠使WD患者基底節(jié)和腦干的易感性差異增加[3]。磁場強度為1.5 T即可較敏感地發(fā)現(xiàn)丘腦脫髓鞘[13]，去銅治療的患者基底節(jié)鐵沉積則需要高磁感應強度(1.5 T<3.0 T<7.0 T)[14]。這種敏感性變化已經(jīng)成為診斷WD患者的早期指標[3]；(3)磁共振波譜(MR-spectroscopy, MRS)是一種能夠無創(chuàng)性研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)化學代謝微環(huán)境，為WD患者提供活體組織生物化學代謝的MRI技術(shù)。反映腦組織代謝情況的化合物包括：評估神經(jīng)元受損程度的N-乙酰天冬氨酸(N-acetyl aspartate, NAA)、反映腦組織內(nèi)膽堿(choline, Cho)總含量和腦組織能量代謝的重要化合物肌酸(creatine, Cr)的MRI波譜。Cr波峰相對穩(wěn)定，常作為比較NAA和Cho的參考標準。一項病例對照前瞻性研究了WD兒童腦內(nèi)NAA、Cho和Cr的MRI波譜，發(fā)現(xiàn)在肝病與腦病同時存在者，額葉白質(zhì)和頂枕葉皮質(zhì)的NAA、NAA/Cr和NAA/Cho均顯著降低。這種生化改變可能早于形態(tài)學變化，即使在WD兒童沒有神經(jīng)癥狀之前，MRS也能檢測到早期的神經(jīng)系統(tǒng)變化[15]；(4)MR擴散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)掃描是目前唯一可無創(chuàng)觀察活體腦白質(zhì)纖維束宏觀及微觀解剖結(jié)構(gòu)的MRI技術(shù)[16]。通常以水分子擴散的各向異性分數(shù)(fractional anisotropy, FA)及軸向擴散系數(shù)(λ1)和徑向擴散系數(shù)(λ2，λ3)等指標來量化水分子各個方向擴散的差異性[17]。雙側(cè)頭部尾狀核、豆狀核、腹側(cè)丘腦、黑質(zhì)、紅核、右齒狀核的FA升高[17]，內(nèi)側(cè)丘腦和廣泛白質(zhì)FA降低，右小腦、扣帶回和左額葉的FA顯著降低(P<0.05)[18]，這些表現(xiàn)已經(jīng)被優(yōu)先用于WD的診斷和評估。同時可以追蹤大腦皮質(zhì)下灰質(zhì)各個纖維束的連接[16,17]及評價WD患者小腦-丘腦皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的損傷；(5)靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional MRI, rs-fMRI) 是一種用于檢測腦皮質(zhì)下核的功能活動和功能連接的方法[16]。用于研究WD患者腦功能連接強度(functional connectivity strength, FCS)的改變情況和患者靜息狀態(tài)的腦血流(cerebral blood flow, CBF)，獲取功能性MRI和動脈自旋標記成像數(shù)據(jù)。與健康對照組相比，WD患者基底節(jié)和小腦的CBF-FC相關(guān)性顯著降低，前額葉皮層和丘腦的CBF-FC相關(guān)性略有升高。WD患者的CBF下降主要發(fā)生在皮層下和認知及情緒相關(guān)的腦區(qū)，包括基底節(jié)、丘腦、島葉和下前額葉皮質(zhì)，而CBF增加主要發(fā)生在顳葉皮質(zhì)。這些發(fā)現(xiàn)表明，大腦中異常的神經(jīng)血管耦合可能是WD的一個潛在的神經(jīng)病理學機制[19]。另外，通過rs-fMRI上的低頻波動幅度，可以觀察到腦內(nèi)神經(jīng)纖維投射的不對稱性，形成WD患者運動不對稱癥狀的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[16]；(6)虛擬導航技術(shù)是利用低頻脈沖超聲波結(jié)合超聲多普勒效應，檢測顱底動脈環(huán)上的各支主要動脈血流動力及各血流生理參數(shù)的一項無創(chuàng)傷的腦血管疾病的檢查方法[20]。通過雙側(cè)顳下入路采集丘腦平面上的腦島的橫向超聲多普勒融合成像的數(shù)字化分析和相應MR圖像，然后上傳到虛擬導航儀，通過數(shù)字化圖像分析進行融合成像和可視化，評價預先定義的腦結(jié)構(gòu)(島狀核、豆狀核、尾狀核、黑質(zhì)和中縫核)的改變等。不僅改善了經(jīng)顱超聲圖像上視覺可檢測結(jié)構(gòu)的評估，還能夠借助融合的MR圖像進行分割，評估包括腦島在內(nèi)的腦結(jié)構(gòu)的病理學變化[20，21]；(7)WD患者心臟的改變過去被認為是良性的，即使是無癥狀的患者也會表現(xiàn)出心臟的結(jié)構(gòu)性改變和自主神經(jīng)功能障礙，心源性猝死、心律失常和心力衰竭的患者屢見不鮮[22]。部分患者出現(xiàn)左室射血分數(shù)降低和舒張功能障礙[22]。對61例年齡和性別匹配的病情穩(wěn)定、無心力衰竭征象的WD患者使用MRI進行心臟檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有12例檢測到左心室裂，舒張期內(nèi)陷達到相鄰致密心肌50%以上，對照組僅為3例(P=0.013)。裂孔發(fā)生率與WD的某一基因型無關(guān)[23]。因此，WD患者可能存在嚴重的心臟表現(xiàn)，潛在進展為結(jié)構(gòu)性心臟病的風險更高[22]；(8)新型造影劑。有研究者設(shè)計合成了一種對銅離子(Cu2+)具有很高選擇性的新型釓基銅響應性磁共振造影劑GdL1，其在緩沖液中結(jié)合1當量Cu2+時，R1弛豫率(20 MHz)會提高43%，在正常的人血清白蛋白(human serum albumin, HSA)生理水平下，R1弛豫率被進一步放大到270%。Cu2+與GdL1側(cè)鏈上的兩個羧基和一個胺基配位，與HSA形成三元絡(luò)合物(GdL1- Cu2+-HSA)。GdL1可以在活鼠體內(nèi)檢測到內(nèi)源性的不穩(wěn)定Cu2+，為探索和研究Cu2+在WD等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展中的作用提供了一個新的檢測方法[24]。

3 小結(jié)

盡管WD的發(fā)病年齡比較集中在青少年，但最小可以是出生后8個月[1]，6%患者在40歲以后發(fā)病[9]。臨床表現(xiàn)不一，但隨年齡增長不僅損傷器官增多，損傷程度也呈遞進性加重[5]。最早的表現(xiàn)可能是低齡人群的肝功能異?；蛏窠?jīng)精神癥狀，此時應該高度懷疑WD的存在。常規(guī)檢驗和角膜K-F環(huán)不能確診或不典型的情況下，應該及時進行US、CT、MRI等影像學檢查[10]。根據(jù)上述影像學的特點，絕大部分患者都能夠得到及時的診斷，再結(jié)合基因檢測，幾乎很少漏診[1]。及時有效的治療是提高WD患者生活質(zhì)量的最佳策略，而高質(zhì)量的影像學結(jié)果是縮短確診時間的最佳選擇。