章軼立 李園 劉俊杰 張建 楊雙杰 王旨引 王娟 趙慧輝 王偉

摘要：目的? 借助生物網(wǎng)絡(luò)及模塊化分析方法探索黃芪-丹參藥對(duì)治療慢性心力衰竭（CHF）的潛在作用靶點(diǎn)和信號(hào)，初步探索益氣活血法治療CHF可能的生物學(xué)機(jī)制。方法? 綜合利用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP）和中藥分子機(jī)制的生物信息學(xué)分析工具（BATMAN-TCM）、DisgeNet和HPO數(shù)據(jù)庫(kù)，分別獲得藥物有效成分、作用靶點(diǎn)及疾病相關(guān)治療靶點(diǎn)，構(gòu)建藥對(duì)與疾病間的關(guān)鍵靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)，基于基因本體數(shù)據(jù)庫(kù)GO和KEGG通路數(shù)據(jù)庫(kù)確定靶標(biāo)基因、蛋白質(zhì)分子功能、細(xì)胞內(nèi)定位及其所參與的生物學(xué)反應(yīng)和通路。結(jié)果? 黃芪-丹參藥對(duì)治療CHF的作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)激素的分泌、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝，機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)調(diào)節(jié)，血液循環(huán)調(diào)節(jié)等有關(guān)，并可能作用于晝夜節(jié)律、固醇類激素合成、缺氧誘導(dǎo)因子、組氨酸代謝、腎素血管緊張素系統(tǒng)、基底轉(zhuǎn)錄因子等相關(guān)信號(hào)通路。結(jié)論? 黃芪-丹參藥對(duì)可能通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)揮治療CHF作用，“晝夜節(jié)律調(diào)控”可能成為益氣活血法治療CHF新的思路。

關(guān)鍵詞：網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);黃芪;丹參;心力衰竭;生物網(wǎng)絡(luò)

中圖分類號(hào)：R285;R2-05? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? 文章編號(hào)：1005-5304（2020）02-0093-06

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201901117

Study on Prediction Mechanism of Astragali Radix-Salviae Miltiorrhizae et Rhizoma Medicinal Pair for Intervention of Chronic Heart Failure Based on Biomolecular Network

ZHANG Yili1， LI Yuan2， LIU Junjie1， ZHANG Jian1， YANG Shuangjie1， WANG Zhiyin1，

WANG Juan1，3，4， ZHAO Huihui1，3，4， WANG Wei1，3，4

1. Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China;

2. Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China;

3. Key Laboratory of Basic Research on Prescription and Syndrome， Ministry of Education， Beijing 100029， China;

4. Beijing Key Laboratory of Prescription and Syndrome Basic Research， Beijing 100029， China

Abstract： Objective To explore the potential targets and signals of Astragali Radix-Salviae Miltiorrhizae et Rhizoma medicinal pair for the treatment of chronic heart failure （CHF） by means of biological networks and modular analysis methods; To preliminarily explore the possible biological mechanism of Yiqi Huoxue therapy for CHF. Methods The TCMSP and BATMAN-TCM， DisgeNet and HPO databases were used to obtain the active ingredients， targets and disease-related therapeutic targets respectively. The key target network between medicinal pairs and diseases was constructed. Target genes， protein molecular functions， intracellular localization， and the biological responses and pathways involved were determined based on GO and KEGG pathway database. Results The mechanism of Astragali Radix-Salviae Miltiorrhizae et Rhizoma medicinal pair for the treatment of CHF may be related to the regulation of hormone secretion， transport， metabolism， regulation of circulatory system， regulation of blood circulation， etc.， and may act on circadian rhythm， steroid hormone synthesis， hypoxia induction factors， histidine metabolism， renin angiotensin system， basal transcription factors and other related signaling pathways. Conclusion Astragali Radix-Salviae Miltiorrhizae et Rhizoma medicinal pair may play a role in the treatment of CHF?by regulating the related substances. The regulation of circadian rhythm may become a new idea for the treatment of CHF by Yiqi Huoxue therapy.

Keywords： network pharmacology; Astragali Radix; Salviae Miltiorrhizae et Rhizoma; heart failure; biological network

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一組復(fù)雜的臨床綜合征，為各種心臟疾病的嚴(yán)重或終末期階段[1]。目前臨床治療CHF主要藥物集中在利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑（ACEI/ARB）和β受體阻滯劑[2]。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，結(jié)合中醫(yī)學(xué)相應(yīng)干預(yù)措施，可提高療效、縮短病程、減少藥物不良反應(yīng)，對(duì)CHF臨床診療方案的補(bǔ)充具有積極作用?！堵孕牧λソ咧嗅t(yī)診療專家共識(shí)》[3]、《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》[4]對(duì)該病中醫(yī)病機(jī)（本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜）認(rèn)識(shí)一致，辨證治療首推益氣活血類中藥。

“黃芪-丹參”是益氣活血治法的代表性藥對(duì)，包含該藥對(duì)的相關(guān)中成藥臨床輔助治療CHF療效滿意[5-6]，并被相關(guān)中西醫(yī)臨床實(shí)踐指南推薦[3，7]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)融合了藥學(xué)、生物學(xué)、計(jì)算機(jī)學(xué)及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析等多學(xué)科的新技術(shù)與新成果，從化合物、靶點(diǎn)、信號(hào)通路等多角度入手，實(shí)現(xiàn)中藥研究的綜合網(wǎng)絡(luò)分析，在預(yù)測(cè)和辨識(shí)中藥活性成分群及作用靶點(diǎn)、闡明作用機(jī)制、解釋組方規(guī)律、發(fā)現(xiàn)新適應(yīng)證及新活性化合物等方面，具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)和巨大潛力。本研究通過(guò)構(gòu)建中藥-成分-靶標(biāo)-通路復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，建立中藥-化學(xué)成分-作用靶標(biāo)-疾病靶標(biāo)多維度關(guān)聯(lián)，以期揭示黃芪-丹參藥對(duì)的物質(zhì)基礎(chǔ)及其分子機(jī)制，為中醫(yī)藥治療CHF的理-法-方-藥系統(tǒng)研究提供范例。

1? 資料與方法

1.1? 藥物化學(xué)成分及作用靶點(diǎn)篩選

通過(guò)中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP，http：//lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）[8]分別篩選黃芪和丹參的主要化學(xué)成分（OB≥30%，DL≥0.18），根據(jù)每個(gè)化學(xué)成分的PubChem_Cid編號(hào)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。通過(guò)中藥分子機(jī)制的生物信息學(xué)分析工具（BATMAN-TCM，http：//bionet.ncpsb.org/batman-tcm）[9]，根據(jù)與已知藥物的結(jié)構(gòu)相似性評(píng)價(jià)和反向分子對(duì)接等方法，預(yù)測(cè)目標(biāo)化合物的潛在作用靶點(diǎn)（P≤0.05，score≥20），獲得黃芪-丹參主要成分的潛在作用靶點(diǎn)，并根據(jù)靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的Uniprot編號(hào)進(jìn)行規(guī)范和去重。

1.2? 疾病相關(guān)靶點(diǎn)篩選

通過(guò)DisgeNet數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//www.disgenet.org）[10]和HPO數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//hpo.jax.org/）[11]獲取CHF相關(guān)靶點(diǎn)，根據(jù)其對(duì)應(yīng)的Uniprot編號(hào)進(jìn)行規(guī)范和去重。

1.3? 藥物與疾病靶點(diǎn)相互作用網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建及可視化

將黃芪-丹參作用靶點(diǎn)數(shù)據(jù)集與CHF相關(guān)靶點(diǎn)數(shù)據(jù)集進(jìn)行重疊，發(fā)現(xiàn)藥物與疾病的交集基因?；赟tring數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//string-db.org/cgi/network.pl）獲取已知的蛋白質(zhì)相互作用（PPI）關(guān)系，將黃芪-丹參作用于CHF的作用靶點(diǎn)映射其中，得到黃芪-丹參作用于CHF的PPI網(wǎng)絡(luò)。利用Cytoscape3.0軟件實(shí)現(xiàn)該網(wǎng)絡(luò)的可視化和分析。

1.4? GO生物學(xué)過(guò)程及KEGG信號(hào)通路分析

通過(guò)Cytoscape3.0的ClueGO插件對(duì)黃芪-丹參與CHF靶點(diǎn)相互作用網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行GO生物學(xué)過(guò)程和KEGG信號(hào)通路富集分析（P<0.01），預(yù)測(cè)黃芪-丹參藥對(duì)治療CHF的潛在作用機(jī)制。

2? 結(jié)果

2.1? 藥物化學(xué)成分相關(guān)靶點(diǎn)

TCMSP檢索得到黃芪的化學(xué)成分18個(gè)，BATMAN-TCM檢索存在高度關(guān)聯(lián)蛋白成分10個(gè)，分別為Isoflavanone、Mairin、Hederagenin、Folic Acid、Kaempferol、Astrapterocarpan、（3R）-3-（2-Hydroxy-3，4- Dimethoxyphenyl）Chroman-7-Ol、1，7-Dihydroxy-3，9- Dimethoxy Pterocarpene、Quercetin、（24S）-24- Propylcholesta-5-Ene-3Beta-Ol。TCMSP檢索得到丹參的化學(xué)成分57個(gè)，BATMAN-TCM檢索存在高度關(guān)聯(lián)蛋白成分26個(gè)，分別為Miltipolone、Salviolone、Methylenetanshinquinone、Arucadiol、（Z）-3-[2-[（E）-2- （3，4-dihydroxyphenyl）vinyl]-3，4-dihydroxy-phenyl]acrylic acid、α-amyrin、Dehydrotanshinone ⅡA、2-isopropyl- 8-methylphenanthrene-3，4-dione、Tanshinone Ⅵ、Deoxyneocryptotanshinone、Miltirone、Przewalskin B、Tanshinone Iia、Salvianolic Acid J、Manool、Digallate、Microstegiol、Neocryptotanshinone、Gamma-Sitosterol、Poriferasterol、MiltiononeⅠ、Neocryptotanshinone Ⅱ、Isotanshinone Ⅱ、Sclareol、Sugiol、Tanshinone Ⅱb。根據(jù)2種藥物的36種化學(xué)成分檢索得到相關(guān)靶點(diǎn)1927個(gè)，去重后共748個(gè)。

2.2? 藥物與疾病蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)

DisgeNet數(shù)據(jù)庫(kù)檢索得到CHF相關(guān)靶點(diǎn)69個(gè)，其中與黃芪-丹參藥對(duì)的重疊靶點(diǎn)有16個(gè)（ACE、TNF、ADRB2、REN、AGTR1、RYR2、ACE2、TBPL1、UGT1A1、CALM1、AGT、CYP11B2、ADORA2B、ADORA2A、IFNG、HDC）。黃芪-丹參治療CHF的PPI網(wǎng)絡(luò)見(jiàn)圖1。自由度表示PPI網(wǎng)絡(luò)中與該節(jié)點(diǎn)直接相互作用的節(jié)點(diǎn)數(shù)目，節(jié)點(diǎn)越大與其相互作用的節(jié)點(diǎn)數(shù)越多;接近中心性反映網(wǎng)絡(luò)中某一節(jié)點(diǎn)與其他節(jié)點(diǎn)間的接近程度，節(jié)點(diǎn)顏色越深其接近中心性越強(qiáng);關(guān)聯(lián)性評(píng)分反映網(wǎng)絡(luò)中各節(jié)點(diǎn)間的關(guān)聯(lián)性強(qiáng)弱，兩節(jié)點(diǎn)間的連線越粗其關(guān)聯(lián)性越強(qiáng);中介中心性反映經(jīng)過(guò)一個(gè)點(diǎn)的最短路徑的數(shù)量，該值高的節(jié)點(diǎn)處在其他點(diǎn)對(duì)相互之間的捷徑上。其中，自由度最高的前10個(gè)蛋白分別為INS、EDN1、KNG1、TNF、POMC、CALM1、CALM2、F2、AGT、NPS，接近中心性最高的前10個(gè)蛋白分別為INS、EDN1、CALM1、CALM2、KNG1、TNF、F2、ACE、POMC、NFKB1;中介中心性最高的前10個(gè)蛋白分別為NFKB1、GTF2B、INS、HDC、TNF、IRF1、POMC、IFNG、KNG1、CALM2。

2.3? 潛在作用機(jī)制分析

根據(jù)對(duì)黃芪-丹參治療CHF的PPI網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行GO生物學(xué)過(guò)程和KEGG信號(hào)通路富集分析，發(fā)現(xiàn)共涉及407個(gè)GO功能和78條KEGG信號(hào)通路。GO生物學(xué)過(guò)程主要包括激素分泌、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝，循環(huán)系統(tǒng)調(diào)節(jié)，血液循環(huán)調(diào)節(jié)等。KEGG信號(hào)通路涉及晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)（circadian entrainment）、固醇類激素合成（steroid hormone biosynthesis）、缺氧誘導(dǎo)因子信號(hào)通路（HIF-1 signaling pathway）、組氨酸代謝（histidine metabolism）、腎素血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system）、基底轉(zhuǎn)錄因子（basal transcription factors）相關(guān)信號(hào)通路等，見(jiàn)表1、表2、圖2。

3? 討論

本研究基于中醫(yī)整體觀念和現(xiàn)代整合藥理學(xué)思路，預(yù)測(cè)黃芪-丹參為代表性藥對(duì)的益氣活血法治療CHF的有效成分及潛在作用靶點(diǎn)，有助于體現(xiàn)中藥多成分、多靶點(diǎn)、協(xié)同作用的特點(diǎn)，并可視為對(duì)“以法統(tǒng)方”“異病同治”等中醫(yī)學(xué)特色理論內(nèi)涵的有益探索，可為方證相應(yīng)研究和新藥開(kāi)發(fā)提供全新的選擇與向?qū)А?/p>

本研究發(fā)現(xiàn)，黃芪-丹參藥對(duì)可能參與調(diào)節(jié)CHF晝夜節(jié)律的生物學(xué)過(guò)程。已有研究表明，心血管系統(tǒng)的功能組織顯示出明顯的晝夜節(jié)律性[12]。心血管疾病的相關(guān)危險(xiǎn)因素，如激素水平[13]、睡眠周期[14-15]及血壓、心率[16-17]等均能影響心血管系統(tǒng)。相關(guān)臨床和基礎(chǔ)研究也顯示，在心律調(diào)節(jié)[18]、血壓[19]、心率[20]等方面，心力衰竭患者的癥狀體征具有一定晝夜節(jié)律性。目前，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究初步探索了黃芪、丹參對(duì)激素調(diào)節(jié)[21]、睡眠改善[22]等的影響，提示以黃芪-丹參藥對(duì)為代表的益氣活血法治療CHF機(jī)制研究，不應(yīng)僅著眼于單一藥物的單一成分調(diào)控臨床某一/些癥狀指標(biāo)，其可能通過(guò)調(diào)節(jié)這些指標(biāo)背后的“晝夜節(jié)律”起效，在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)局評(píng)價(jià)過(guò)程中，可嘗試從益氣活血法調(diào)控晝夜節(jié)律這一角度進(jìn)行系統(tǒng)研究，挖掘更多晝夜節(jié)律潛在的特異性指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)更多調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的代表性藥物。

此外，本研究探索出黃芪-丹參藥對(duì)可能作用于固醇類激素合成、腎素血管緊張素系統(tǒng)、缺氧誘導(dǎo)因子信號(hào)通路等進(jìn)一步干預(yù)CHF。神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制在心臟收縮性心力衰竭的發(fā)展中發(fā)揮了核心作用，其中腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活對(duì)心臟有直接不利影響[23]。近年研究發(fā)現(xiàn)，大腦中存在著完整的RAAS，對(duì)心血管系統(tǒng)具有重要調(diào)節(jié)作用，且在CHF發(fā)生、發(fā)展中起到關(guān)鍵作用[24-25]。而益氣類中藥具有抑制血液血管緊張素Ⅱ、腎素、醛固酮過(guò)度激活的作用[26]。缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）在心力衰竭疾病進(jìn)程中作用機(jī)制復(fù)雜，既對(duì)負(fù)荷過(guò)重引起的肥大心臟有保護(hù)作用，也能在心力衰竭終末期起致病作用[27]，并與抑制肌質(zhì)網(wǎng)Ca-ATP酶2 mRNA的表達(dá)密切相關(guān)[28]。有研究表明，丹參酮ⅡA可能通過(guò)上調(diào)HIF-1α表達(dá)保護(hù)腦組織，且該保護(hù)作用與HIF-1α表達(dá)量呈正相關(guān)，在一定范圍內(nèi)增加丹參酮ⅡA的劑量可以提高HIF-1α的表達(dá)[29]。此外，黃芪主要活性成分芒柄花素與HIF-1表達(dá)存在濃度-效應(yīng)關(guān)系，低濃度促進(jìn)其表達(dá)，高濃度抑制其表達(dá)[30]。

本研究結(jié)果表明，黃芪-丹參藥對(duì)主要活性成分可針對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)、多條通路發(fā)揮抗心力衰竭作用，可能參與調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)激素的分泌、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝，機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)調(diào)節(jié)，血液循環(huán)調(diào)節(jié)等，并可能作用于晝夜節(jié)律、固醇類激素合成、缺氧誘導(dǎo)因子、組氨酸代謝、腎素血管緊張素系統(tǒng)、基底轉(zhuǎn)錄因子等相關(guān)信號(hào)通路。本研究結(jié)果可為益氣活血法干預(yù)心血管相關(guān)疾病及氣虛血瘀證候調(diào)節(jié)的機(jī)制研究提供一定參考，并為進(jìn)一步探索該治法臨床運(yùn)用及驗(yàn)證性研究提供基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2019-01-10）

（修回日期：2019-02-26;編輯：陳靜）

基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2017YFC1700100、2017YFC1700102）

通訊作者：王偉，E-mail：wangwei@bucm.edu.cn