陳蘭玉 胡凱文

摘要：抑制性共刺激分子程序性死亡因子（PD-1）/程序性死亡因子配體（PD-L1）是重要的免疫負(fù)調(diào)節(jié)因子，在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮重要作用。中醫(yī)藥是我國(guó)治療腫瘤的重要手段之一，其主要優(yōu)勢(shì)在于增強(qiáng)機(jī)體免疫力，重塑腫瘤免疫微環(huán)境。本文綜述了PD-1/PD-L1信號(hào)通路、中醫(yī)與腫瘤免疫的相關(guān)性及中醫(yī)藥干預(yù)PD-1/PD-L1信號(hào)通路的相關(guān)研究，揭示了中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腫瘤免疫多系統(tǒng)、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、整體性等特點(diǎn)，為中醫(yī)藥防治腫瘤的理論和機(jī)制研究提供新的思路。

關(guān)鍵詞：程序性死亡因子-1;程序性死亡因子配體-1;腫瘤微環(huán)境;中醫(yī)藥;綜述

中圖分類號(hào)：R285? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? 文章編號(hào)：1005-5304（2020）02-0135-03

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201902190

Research Progress of TCM Improving Tumor Immunosuppressive Microenvironment

Based on Programmed Death 1/Programmed Death Ligand 1 Signaling Pathway

CHEN Lanyu， HU Kaiwen

Dongfang Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100078， China

Abstract： The inhibitory co-stimulatory molecules programmed death 1 （PD-1） / programmed death ligand 1 （PD-L1） are negative immune regulatory molecules， playing significant roles in immune evasion of tumor. TCM is one of the important treatment strategies in the treatment of tumor in China， with the main advantages of enhancing immunity and remodeling tumor microenvironment. This article introduced PD-1/PD-L1 signaling pathway， the correlation between TCM and tumor immunity， and research progress in intervention of PD-1/PD-L1 signaling pathway by TCM， and discovered the characteristics of multi-system， multi-targeting， multi-links and integrity of TCM in regulating tumor immunity， which could provide new ideas for research on the theory and mechanism of TCM in preventing and treating tumor.

Keywords： programmed death 1; programmed death ligand 1; tumor microenvironment; TCM; review

2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)流行病學(xué)報(bào)告表明，2018年全球約有1810萬(wàn)癌癥新發(fā)病例和960萬(wàn)癌癥死亡病例;新增病例中，亞洲將近一半，960萬(wàn)死亡患者中，亞洲患者占70%[1]。中國(guó)抗癌工作形勢(shì)依舊嚴(yán)峻，2015年全國(guó)癌癥新發(fā)392.9萬(wàn)例，死亡222.8萬(wàn)例，約占全球新發(fā)病人數(shù)20%以上[2]。

近年來(lái)，隨著對(duì)腫瘤免疫研究的深入，免疫治療有望成為繼手術(shù)治療、放化療、生物靶向治療后的重要治療手段，其中最有代表性的就是抑制程序性死亡因子（programmed death 1，PD-1）/程序性死亡因子配體（programmed death ligand 1，PD-L1）等免疫檢查點(diǎn)。阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路，能增強(qiáng)T細(xì)胞活性，重新激活免疫系統(tǒng)，抑制腫瘤免疫逃逸，改善腫瘤微環(huán)境，與中醫(yī)治療腫瘤的整體性、平衡性、多靶點(diǎn)等特點(diǎn)相似。本文就PD-1/PD-L1信號(hào)通路及中醫(yī)藥干預(yù)的研究進(jìn)展進(jìn)行述評(píng)，為中醫(yī)藥防治腫瘤的理論和機(jī)制研究提供新的思路。

1? PD-1/PD-L1信號(hào)通路及腫瘤免疫治療

PD-1是免疫球蛋白B7家族的一員，是通過(guò)消減雜交技術(shù)在凋亡的T細(xì)胞雜交瘤中發(fā)現(xiàn)的一種免疫共抑制分子[3]，主要表達(dá)于不同類型腫瘤組織的抗原特異性T細(xì)胞等腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）[4]。PD-L1是PD-1主要配體，不僅廣泛表達(dá)于多種腫瘤組織，還在活化的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞上有較高表達(dá)，與腫瘤的病理類型、臨床分期、預(yù)后等密切相關(guān)[5]。PD-1/PD-L1信號(hào)通路激活，不僅向腫瘤細(xì)胞內(nèi)傳遞抑制性信號(hào)，促使腫瘤細(xì)胞抵抗免疫效應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[6]，還能抑制效應(yīng)細(xì)胞TIL，影響其活化并誘導(dǎo)其凋亡[7]。同時(shí)還能通過(guò)抑制TIL釋放白細(xì)胞介素（IL）-2、干擾素（IFN）-γ等多種炎性因子，促進(jìn)IL-10等抑制性因子分泌，抑制T細(xì)胞免疫應(yīng)答[3，8]，介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸。此外，PD-1/PD-L1信號(hào)通路還能激活并傳遞抗Fas系統(tǒng)凋亡信號(hào)，影響T淋巴細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞的分化、發(fā)育、成熟，并啟動(dòng)抗腫瘤特異性細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞（CTL）的殺傷溶解作用[3，6]。但PD-1/PD-L1信號(hào)通路介導(dǎo)的免疫抑制并非不可逆轉(zhuǎn)，阻斷這一免疫檢查點(diǎn)可恢復(fù)T細(xì)胞活化、增殖及殺傷功能。近年來(lái)隨著免疫逃逸機(jī)制研究的深入和多項(xiàng)大樣本臨床研究的展開(kāi)，針對(duì)這一信號(hào)通路的免疫療法成為一大研究熱點(diǎn)并取得不小進(jìn)展。阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路的免疫療法主要有PD-1/PD-L1抑制性抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑和PD-1/PD-L1基因敲除，其中PD-1/PD-L1抑制性抗體已從實(shí)驗(yàn)研究走向臨床應(yīng)用。PD-1抑制性抗體Pembrolizumab、Nivolumab，PD-L1抑制性抗體Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab已獲得美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)上市并用于腫瘤臨床治療。雖然抗PD-1/PD-L1具有良好的應(yīng)用前景，但在臨床治療過(guò)程中也產(chǎn)生了不良反應(yīng)及不足之處。產(chǎn)生不良反應(yīng)的主要原因是T細(xì)胞功能恢復(fù)后帶來(lái)的免疫相關(guān)毒性反應(yīng)，部分晚期癌癥患者療效不佳主要由于晚期腫瘤負(fù)荷較大、抗腫瘤免疫抑制微環(huán)境形成及免疫耐受等因素，造成患者對(duì)免疫治療不敏感。因此，聯(lián)合“增敏減毒”的中醫(yī)藥個(gè)體化治療或許能獲得更好的臨床療效。

2? 中醫(yī)與腫瘤免疫

中醫(yī)是我國(guó)防治腫瘤的重要手段之一，中醫(yī)治療腫瘤的特點(diǎn)在于整體性、平衡性、多系統(tǒng)和多靶點(diǎn)，改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境，防止腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)近年來(lái)從重點(diǎn)殺傷腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)變成重塑腫瘤微環(huán)境、改善腫瘤免疫抑制的觀點(diǎn)相似。中醫(yī)認(rèn)為“積之成者，正氣不足，而邪氣踞之”《醫(yī)宗必讀》，正氣虧虛是腫瘤的基本病機(jī)。正虛感邪，痰、瘀、濕、熱等病理因素蓄積，邪氣盤(pán)踞而成積聚。這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)腫瘤免疫的認(rèn)識(shí)不謀而合，其中腫瘤免疫抑制微環(huán)境與正氣虧虛、炎性因子與熱毒、高凝血狀態(tài)與血瘀、腫瘤微環(huán)境中大量黏附因子與痰濕等病理因素都有諸多相似之處[9]。免疫抑制微環(huán)境與正氣虧虛密切相關(guān)，有研究表明，單味中藥、中藥單體、中藥復(fù)方均可通過(guò)激活T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)作用，增強(qiáng)抗原提呈作用[10]。

目前，已有研究從整體多維的角度分析中醫(yī)調(diào)控免疫的機(jī)制。相關(guān)研究表明，不同類型中藥制劑不僅可以抑制腫瘤細(xì)胞分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因（TGF）-β、IL-10等免疫抑制因子，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制[11]，還能降低治療外周血CD4+CD25+Tr、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、sCD44v6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1、IL-10表達(dá)水平[12]，多途徑干預(yù)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，改善機(jī)體免疫抑制現(xiàn)象。另外，中藥還能顯著上調(diào)樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）表面MHC-Ⅲ、CD86、CD83表達(dá)，誘導(dǎo)DC成熟，增強(qiáng)DC的抗原提呈能力，促進(jìn)免疫應(yīng)答，改善機(jī)體免疫耐受[13-14]。

3? 基于PD-1/PD-L1信號(hào)通路的中醫(yī)藥治療腫瘤及調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境研究

3.1? 中藥單體

王潔茹等[15]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖能有效抑制黑色素瘤B16-F10細(xì)胞荷瘤小鼠脾組織PD-1蛋白和mRNA表達(dá)，抑制腫瘤組織內(nèi)PD-L1、PD-L2蛋白表達(dá)，通過(guò)調(diào)節(jié)PD-1、PD-L1分子表達(dá)及相互作用，增強(qiáng)小鼠T淋巴細(xì)胞免疫活性，抑制皮下黑色素瘤生長(zhǎng)。郭奕維等[16]聯(lián)合人參皂苷和PD-1抑制劑，恢復(fù)T細(xì)胞功能，促進(jìn)T細(xì)胞增殖，并增加細(xì)胞因子IL-2和IFN-γ分泌，發(fā)揮聯(lián)合抗癌作用。安青等[17]研究發(fā)現(xiàn)，蟲(chóng)草素通過(guò)抑制腫瘤免疫檢查點(diǎn)PD-1蛋白表達(dá)，促進(jìn)腫瘤相關(guān)CD4+T淋巴細(xì)胞的增殖和殺傷作用，增強(qiáng)PI3K/Akt信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)且促進(jìn)IL-2、IFN-γ的表達(dá)。

3.2? 中藥復(fù)方

劉群英等[18]發(fā)現(xiàn)，消瘰丸可通過(guò)抑制PD-1高表達(dá)，抑制大量異常增殖CD4+T細(xì)胞，同時(shí)增強(qiáng)有細(xì)胞毒作用CD8+T細(xì)胞活性，消瘰丸聯(lián)合PD-1阻斷劑能協(xié)同降低CD4+T細(xì)胞和CD69表達(dá)。蘇樂(lè)[19]發(fā)現(xiàn)，健脾化瘀方能上調(diào)肝癌術(shù)后裸鼠miRNA-570表達(dá)，抑制PD-1/PD-L1信號(hào)通路，促進(jìn)肝癌向休眠轉(zhuǎn)歸，防治肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)。張星星[20]發(fā)現(xiàn)，芪玉三龍湯通過(guò)調(diào)節(jié)PD-1/PD-L1信號(hào)通路，下調(diào)PD-1、PD-L1、miRNA21表達(dá)，上調(diào)PTEN表達(dá)，進(jìn)而負(fù)向調(diào)控PI3K/ Akt/mTOR信號(hào)通路，改善荷肺癌小鼠的免疫抑制，抑制肺移植瘤的生長(zhǎng)，促進(jìn)肺癌細(xì)胞死亡。杜文沛[21]發(fā)現(xiàn)，肺積方能通過(guò)抑制PI3K-Akt信號(hào)通路的激活，阻斷免疫檢查點(diǎn)CTLA-4及PD-1/PD-L1，調(diào)控免疫相關(guān)因子表達(dá)。王英澤等[22]研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方能抑制小鼠脾臟淋巴細(xì)胞PD-1的表達(dá)，增加CD3+CD4+型和CD3+CD8+型T淋巴細(xì)胞的比例，激活免疫輔助細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞，與免疫治療有協(xié)同增效的作用。

4? 展望

PD-1/PD-L1信號(hào)通路作為T(mén)細(xì)胞活化的主要抑制性共刺激信號(hào)通路，在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮重要作用，基于阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路的免疫療法飛速發(fā)展，從實(shí)驗(yàn)室走向臨床。中醫(yī)抗腫瘤具有整體調(diào)節(jié)作用，改善機(jī)體免疫功能，與免疫治療聯(lián)合使用具有協(xié)同增效的作用，也更具安全性。但現(xiàn)有中醫(yī)藥研究存在一些局限性：如何發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路改善腫瘤免疫逃逸更深層次的分子機(jī)制研究？如何針對(duì)不同患者發(fā)揮中醫(yī)辨證論治特點(diǎn)，聯(lián)合免疫治療制定針對(duì)患者的個(gè)體化治療方案？如何在協(xié)同增效的前提下減少免疫治療帶來(lái)的不良反應(yīng)？如何解決免疫相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)單一的問(wèn)題及觀測(cè)指標(biāo)缺乏動(dòng)態(tài)性、整體性的問(wèn)題？隨著多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的開(kāi)展和研究的深入，上述問(wèn)題將逐步得到解答。

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（收稿日期：2019-02-22）

（修回日期：2019-03-04;編輯：華強(qiáng)）

基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2018YFC1705100）