武祎文，袁斌

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京）

0 引言

小兒厭食是指患兒長(zhǎng)期食欲下降或消失，食量減少，甚至拒食的攝食行為異常，易引起患兒消瘦、免疫力低、營(yíng)養(yǎng)不良，嚴(yán)重者出現(xiàn)佝僂病、貧血及呼吸道反復(fù)感染，影響患兒的身體健康與生長(zhǎng)發(fā)育[1]。本病多見(jiàn)于1-6歲的兒童，城市發(fā)病率較高，近年來(lái)我國(guó)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為小兒厭食的主要發(fā)病機(jī)制為胃腸動(dòng)力不足、胃腸黏膜結(jié)構(gòu)破壞、腸道菌群失調(diào)、胃腸激素分泌異常等[2-3]。治療上，目前尚缺失療效明確的系統(tǒng)治療措施，主要以助消化劑、促胃動(dòng)力藥、微生態(tài)制劑、微量元素及維生素等藥物改善患兒癥狀[4-5]。這些藥物雖在緩解患兒厭食癥狀上有一定的效果，但患兒癥情易反復(fù)，甚至出現(xiàn)或輕或重的副作用，未能取得滿意的長(zhǎng)期療效。中醫(yī)藥在整體觀念和辨證論治的指導(dǎo)下治療小兒厭食，臨床上能有效改善厭食患兒的癥狀，且療效可靠，能夠彌補(bǔ)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在小兒厭食治療方法上的缺失，具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。本文對(duì)近20年來(lái)中醫(yī)藥治療小兒厭食的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，并探究用藥規(guī)律，以服務(wù)臨床。

1 文獻(xiàn)來(lái)源

檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)2000年1月至2019年9月關(guān)于中醫(yī)藥治療小兒厭食的相關(guān)研究文獻(xiàn)，檢索詞包括中醫(yī)藥、小兒厭食。檢索全文：中醫(yī)藥AND小兒厭食。

2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入的文獻(xiàn)包括隨機(jī)對(duì)照研究、臨床療效觀察、名家經(jīng)驗(yàn)、典型醫(yī)案；（2）治療方藥為中藥內(nèi)服湯劑，包括經(jīng)方、自擬方；（3）處方藥味完整、藥量準(zhǔn)確、主治證型明確、療效明確。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；（2）結(jié)合其他治療方法，如針灸、推拿、穴位貼敷及西藥，無(wú)法明確是否是中藥療效的臨床研究；（3）治療方藥為外用湯劑；（4）不同文獻(xiàn)中同一個(gè)醫(yī)家相同的方劑。

2.3 方劑藥物的名稱規(guī)范

參照2015版《中華人民共和國(guó)藥典》，對(duì)文獻(xiàn)內(nèi)方劑包含的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范統(tǒng)一。如六神曲錄入為神曲；內(nèi)金錄入為雞內(nèi)金；扁豆錄入為白扁豆；稻芽錄入為谷芽；生地黃錄入為生地；炒白術(shù)與白術(shù)均錄入為白術(shù); 炒麥芽、焦麥芽、生麥芽均錄入為麥芽；生山楂、焦山楂均錄入為焦山楂；制大黃、生大黃均錄入為大黃等。

3 數(shù)據(jù)分析

將規(guī)范化后的數(shù)據(jù)逐項(xiàng)錄入Medcase V3.2 倉(cāng)公診籍國(guó)醫(yī)脈案數(shù)據(jù)記錄挖掘系統(tǒng)，錄入完成后，由雙人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)審核，保證數(shù)據(jù)源的準(zhǔn)確性，建立醫(yī)案采集、存貯數(shù)據(jù)庫(kù)。運(yùn)用加強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則、運(yùn)算模型，對(duì)藥物頻次、性味歸經(jīng)、組方規(guī)律、新方分析等數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘。

4 結(jié)果

根據(jù)關(guān)鍵詞，共檢索出553篇相關(guān)文獻(xiàn)。按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選后，得到383篇文獻(xiàn)，436首方劑，涉及中藥212味。

4.1 中藥頻次統(tǒng)計(jì)

采用頻次統(tǒng)計(jì)方法，對(duì)436首方劑進(jìn)行分析，按使用頻次排序后，選擇使用頻次36次以上的中藥，共計(jì)30味（見(jiàn)表1）。用藥使用頻次排名前10位的是白術(shù)、焦山楂、甘草、茯苓、麥芽、陳皮、神曲、雞內(nèi)金、砂仁、山藥。

4.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

關(guān)聯(lián)規(guī)則可以挖掘隱藏在數(shù)據(jù)間的相互關(guān)系。支持度、置信度是兩種常用的方法，支持度表示規(guī)則的出現(xiàn)頻率，置信度表示規(guī)則的可信性[6]。設(shè)置支持度0.32，置信度0.56，得到治療小兒厭食的中藥藥對(duì)17個(gè)（見(jiàn)表2），藥物內(nèi)關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)構(gòu)圖，見(jiàn)圖1。

4.3 基于聚類規(guī)則的組方規(guī)律分析

聚類分析其本質(zhì)為探索性分析，能夠根據(jù)個(gè)體的特征對(duì)其進(jìn)行分類，使同一類別的個(gè)體擁有盡可能高的同質(zhì)性，而類別之間則具有盡可能高的異質(zhì)性[7]。本研究采用K-均值聚類法對(duì)對(duì)436首方劑中涉及到的所有藥物進(jìn)行聚類分析，可得出7組治療小兒厭食的核心組合新方劑（見(jiàn)表3）

表1 治療小兒厭食方劑中頻次＞36 的藥物

表2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的常用藥對(duì)模式

圖1 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥物內(nèi)關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)構(gòu)圖

表3 基于聚類規(guī)則的新處方分析

5 討論

厭食的臟腑主要責(zé)之脾胃，且與肝、腎、肺臟密切相關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)家對(duì)該病的認(rèn)識(shí)各有不同，但究其根本，皆為脾胃損傷，不能調(diào)和，則飲食運(yùn)化功能失常，導(dǎo)致食欲下降，不知饑餓。論治多從脾胃、肝、腎、肺，都能有所成效。

數(shù)據(jù)挖掘是基于大量的數(shù)據(jù)并運(yùn)用計(jì)算機(jī)技術(shù)，尋找數(shù)據(jù)中的有著特殊關(guān)系性的信息的過(guò)程。數(shù)據(jù)挖掘是對(duì)較大的數(shù)據(jù)樣本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，可用來(lái)預(yù)測(cè)總體未來(lái)的走向。這種技術(shù)可以通過(guò)數(shù)據(jù)本身來(lái)發(fā)現(xiàn)隱藏在其內(nèi)部的相關(guān)性，從而找到潛在的規(guī)律以及看似雜亂無(wú)關(guān)的數(shù)據(jù)之間背后的聯(lián)系。目前，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)已經(jīng)運(yùn)用于中醫(yī)藥領(lǐng)域，是中醫(yī)藥規(guī)范化的必經(jīng)之路，適應(yīng)于中醫(yī)藥現(xiàn)代化的發(fā)展方向。

5.1 藥物頻數(shù)、頻率分析

本次研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)212味藥物進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，得出頻率最高的前三位中藥分別為白術(shù)、焦山楂、甘草。白術(shù)，味苦、甘，性溫，歸脾、胃經(jīng)，各代醫(yī)家盛贊其補(bǔ)脾益氣之功，《本草新編》稱其：“可升可降，除濕消食，益氣強(qiáng)陰……往往可用一味以成功，世人未知也”可見(jiàn)白術(shù)在益氣消食方面尤為專擅，獨(dú)此一味即可病除?！侗静輷袼幘V目》言白術(shù)可：“溫中去脾胃濕，除脾胃熱，強(qiáng)脾胃氣，進(jìn)飲食，和脾胃以生津液”。且白術(shù)在厭食的不同證型中，均有重要作用。既可健脾益氣，又可化濕健脾，又能與升散藥同用調(diào)肝，或與養(yǎng)陰藥同用益氣養(yǎng)陰?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究從分子、細(xì)胞等層面，顯示白術(shù)在治療多種胃腸道疾病中均有積極作用，例如可明顯促進(jìn)小鼠胃排空及小腸推進(jìn)功能，從而調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)。亦有研究表明白術(shù)可改善腸道菌群，在一定程度上維持腸道穩(wěn)態(tài)[8]。焦山楂，為山楂去除雜質(zhì)及核清炒至表面焦褐，內(nèi)部黃褐色。其味酸、甘，性微溫，歸脾、胃、肝經(jīng)，以消食行氣為所長(zhǎng)，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》言山楂：“為其味酸而微甘，能補(bǔ)助胃中酸汁，故能消化飲食積聚，以治肉積尤效”。小兒具有脾常不足的特點(diǎn)，《本草擇要綱目》中提到生山楂：“若胃中無(wú)食積，脾虛不能運(yùn)化不思食，多服之則反克伐脾胃生發(fā)之氣”，焦山楂經(jīng)過(guò)炮制后，減弱對(duì)患兒脾胃的刺激，增強(qiáng)消食助運(yùn)的功效，意即“焦香醒脾”。山楂中富含的維生素、有機(jī)酸及淀粉酶可增加消化酶分泌，提高酶活性，故能消食開(kāi)胃，提高患兒食欲。研究顯示，山楂在炮制過(guò)程中，所含有機(jī)酸隨著炒制時(shí)間適當(dāng)延長(zhǎng)（在一定范圍內(nèi)）有所增加，消食化積的能力隨之提高[9]。另外，焦山楂還可抑制脂肪酶活性[10]。甘草，在諸多方劑中為使藥，不作為治療小兒厭食的特殊藥物，故不予詳細(xì)討論。

對(duì)治療小兒厭食的方劑的藥物進(jìn)行類別劃分，發(fā)現(xiàn)臨床多使用消食藥（焦山楂、神曲、雞內(nèi)金麥芽、谷芽）、理氣藥（陳皮、木香、枳實(shí)、枳殼）、補(bǔ)氣藥（白術(shù)、山藥、黨參、太子參、白扁豆）、化濕藥（砂仁、蒼術(shù)、厚樸、藿香、白豆蔻）、利水滲濕藥（茯苓、薏苡仁）等。小兒脾常不足，若喂養(yǎng)不當(dāng)，難以運(yùn)化，損傷脾胃；脾失健運(yùn)，水液不化，則水濕內(nèi)停；飲食積于內(nèi)，久而化熱，則成濕熱；長(zhǎng)久以往，納食減少，則脾胃氣虛。因此治療原則為運(yùn)脾開(kāi)胃，治法以消食助運(yùn)、化濕行滯、補(bǔ)脾益氣、理氣健脾為主。

5.2 藥物四氣、五味、歸經(jīng)規(guī)律分析

分析藥物四氣屬性，治療小兒厭食的方劑主要以溫、平性藥物為主。小兒稚陰稚陽(yáng)之體，易寒易熱，臨床治療小兒厭食宜以溫補(bǔ)為主，避免使用大辛大熱之品擾亂陰陽(yáng)平衡，善用平性藥物也是小兒用藥的特別之處。

分析藥物五性，以甘、辛味之藥最多。甘味“能補(bǔ)、能和、能緩”，具有補(bǔ)益虛損、和中緩急的作用，厭食小兒或脾氣虛，或胃陰不足，當(dāng)以補(bǔ)益為主，常用白術(shù)、黨參等補(bǔ)氣健脾。辛味“能散、能行”，可行氣化濕，厭食患兒在病程中可出現(xiàn)脾濕中阻，以其辛散化濕邪，恢復(fù)脾胃氣機(jī)，常用陳皮、砂仁等辛味之品化濕健脾。

分析藥物歸經(jīng)，結(jié)果顯示治療小兒厭食藥物歸經(jīng)，主要是脾、胃、肺、肝，與小兒厭食病位主要在脾胃相符?！峨s病廣要》曰：“脾胃位于中而最易受傷，二氣平調(diào)，則谷化而能食”，于小兒來(lái)說(shuō)更是如此。以歸脾、胃經(jīng)之藥直驅(qū)其害，則能藥到病除。肺主氣，脾胃為氣機(jī)之樞，肺的宣發(fā)功能可將脾所運(yùn)化之精氣布散。另外，長(zhǎng)期厭食的患兒抵抗力下降，易出現(xiàn)反復(fù)呼吸道感染，二者相互影響，是為肺脾合病。肺脾密切相關(guān)，因此臨床上常以肺脾同治，如使用山藥、黨參、太子參等藥，同補(bǔ)肺脾之氣。若小兒情志不遂，時(shí)常哭鬧，則肝失疏泄，影響脾的運(yùn)化功能，發(fā)為厭食。以白芍、柴胡等調(diào)達(dá)肝氣，達(dá)到“抑木扶土”的目的。

5.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則藥對(duì)討論

結(jié)合關(guān)聯(lián)規(guī)則中藥物使用模式，最終形成了白術(shù)-茯苓、白術(shù)-焦山楂、陳皮-白術(shù)、陳皮-茯苓、陳皮-焦山楂、茯苓-焦山楂等治療小兒厭食的高頻藥對(duì)，這些藥物同時(shí)為頻次較高的單味藥。以上研究結(jié)果說(shuō)明常用藥對(duì)主要是由補(bǔ)氣藥、利水滲濕藥、消食藥、理氣藥等組成，體現(xiàn)了補(bǔ)氣健脾、消食化積、理氣化濕等治法。

觀察高頻藥對(duì)可以發(fā)現(xiàn)，白術(shù)在治療小兒厭食的方劑中頻次最高，是治療小兒厭食的重要藥物，在關(guān)聯(lián)規(guī)則中，白術(shù)—陳皮、白術(shù)—茯苓、白術(shù)—甘草這幾種配伍的支持度與置信度較高。白術(shù)、茯苓、陳皮、甘草，此四味藥為異功散的主要組成部分。異功散出自《小兒藥證直訣》，是在四君子湯的基礎(chǔ)上加陳皮而成，形成補(bǔ)運(yùn)兼施的治法，體現(xiàn)了“脾健不在補(bǔ)貴在運(yùn)”的思想，也體現(xiàn)了小兒厭食的基本原則。異功散加減可用于治療各種證型的厭食患兒，達(dá)到醒脾助運(yùn)的目的。另外，焦山楂是與其他藥物關(guān)聯(lián)最多的藥物，其中置信度較高的為焦山楂—神曲、焦山楂—麥芽。焦山楂、焦麥芽、焦神曲三者合稱為“焦三仙”，是消食化滯的常用配伍。麥芽長(zhǎng)于消化淀粉類食物，山楂善于消肉食，神曲利于消化米面類食物，三者合用，可增強(qiáng)消食之力，恢復(fù)脾運(yùn)。小兒厭食，病位在脾胃，藥物炒焦后可入中焦，直達(dá)病所?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究稱炒焦藥物發(fā)生了化學(xué)反應(yīng)，其中產(chǎn)生的5-羥甲基糠醛(5-HMF) 是增強(qiáng)藥物消食功能的原因[11]。

5.4 聚類規(guī)則新組方分析

聚類規(guī)則整體體現(xiàn)出消食化、化濕、補(bǔ)虛3種治法。A1以焦三仙加陳皮、雞內(nèi)金，體現(xiàn)了運(yùn)脾開(kāi)胃的治療大法。A2列體現(xiàn)出的病機(jī)總體為脾胃濕熱，雖厭食多歸納為脾失健運(yùn)、脾胃氣虛、胃陰虧虛幾種證型，但近年來(lái),由于生活方式的改變，常出現(xiàn)喂養(yǎng)不當(dāng)?shù)默F(xiàn)象，如過(guò)予肥甘厚味或煎炸食品，加之小兒陽(yáng)常有余，內(nèi)傷飲食易化熱，從而使?jié)窭ё柚薪梗仔纬梢詽駸釣橹鞯牟±碜兓?。方中白術(shù)、茯苓、化濕利水，藿香、胡黃連清熱化濕，檳榔、萊菔子行氣消積，砂仁化濕開(kāi)胃，整體達(dá)到清熱化濕，消食和胃的作用。A3列為異功散加焦山楂，為健脾益氣兼助運(yùn)之方，適用于脾胃氣虛的厭食患兒。A4列與A3列方義相似，以異功散為基礎(chǔ)，值得注意的是太子參作為補(bǔ)氣藥，其性更為平和，更適應(yīng)于小兒臟腑嬌嫩的生理特點(diǎn)，再加焦山楂、麥芽、雞內(nèi)金、砂仁、山藥共奏健脾益氣消食和胃之功。A5列中蒼術(shù)、厚樸、陳皮是平胃散的主要組成部分，其中蒼術(shù)為君，厚樸陳皮為臣，可燥濕健脾、行氣和胃，被稱作“治脾圣藥”，現(xiàn)今諸多健胃方劑均出自于此。加以焦山楂和雞內(nèi)金，適合脾虛兼有濕滯的厭食患兒，臨床可見(jiàn)腹脹不欲飲食，口淡不渴，大便稀溏，疲乏嗜睡的癥狀。A6列為加味異功散（《不知醫(yī)必要·卷四》）再加焦山楂、雞內(nèi)金、砂仁，加味異功散較異功散而言消食力量更強(qiáng)，全方健脾消食，適用于脾失健運(yùn)同時(shí)兼有噯腐等食積癥狀明顯的患兒。A7列主要藥物與養(yǎng)胃增液湯相同，山藥、石斛、麥冬、沙參、玉竹益胃生津，烏梅生津止渴，再與消食力較緩和的麥芽同用，保護(hù)陰液，又可達(dá)到助運(yùn)的目的。7列藥物形成7首新方，配伍合理，適應(yīng)的證型明確，可用于不同證型厭食患兒的治療。上方多用消食、化濕、補(bǔ)氣、養(yǎng)陰的藥物，藥證相對(duì)，亦可體現(xiàn)小兒厭食與運(yùn)化失常、濕滯、氣虛、陰虛等因素密切相關(guān)。

6 小結(jié)與展望

本研究基于關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類規(guī)則對(duì)中醫(yī)藥治療小兒厭食進(jìn)行了數(shù)據(jù)挖掘，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該病涉及“脾、胃”與“肺、肝”相關(guān)，治法以補(bǔ)氣健脾、消食化積、行氣化濕、益胃養(yǎng)陰為主。對(duì)小兒厭食的診療及新藥開(kāi)發(fā)具有重要意義。本研究因其納入文獻(xiàn)數(shù)量有限，并與臨床實(shí)際有誤差性。研究?jī)H涉及方藥，未涉及劑量，另外此次使用關(guān)聯(lián)原則與聚類分析進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，方法上也具有局限性。后期可進(jìn)一步整理出臨床癥狀、舌、脈等資料，以深入研究小兒厭食的中醫(yī)論治。本研究所得高頻藥物、核心組合和新方在臨證時(shí)還需辨證施治，以期更好的服務(wù)于臨床。