韓寧娟,黃新煒,劉建利

(1.西安培華學(xué)院醫(yī)學(xué)院,陜西 西安 710125; 2.西安文理學(xué)院化學(xué)與化工系,陜西 西安 710065;3.西北大學(xué)生命科學(xué)院,西部資源生物與現(xiàn)代生物技術(shù)省部共建教育部重點實驗室,陜西 西安 710069)

咔唑生物堿在藥物開發(fā)中發(fā)揮著重要作用,咔唑骨架本身被認為是鑒定新藥效團的特殊結(jié)構(gòu)[1]。玫瑰樹堿是吡啶并[4,3-b]咔唑生物堿最突出的代表[2],1959年從澳洲野生常綠植物橢圓玫瑰樹中分離得到[3]。臨床前和臨床試驗表明該化合物及其水溶性衍生物顯示顯著的抗腫瘤和抗艾滋病活性,且副作用有限。9-羥基玫瑰樹堿、N-2-甲基-9-羥基玫瑰樹堿醋酸鹽已經(jīng)在臨床上用于粒細胞白血病、晚期乳腺癌和其他實體瘤的治療[4]?？拱┳饔脵C理是插入DNA雙螺旋鏈中,因為其結(jié)構(gòu)與嘌呤-嘧啶堿基對類似,與DNA拓撲異構(gòu)酶II相互作用,還與DNA共價結(jié)合形成新的第三種作用模式[5]。玫瑰樹堿的季銨鹽是D-丙氨酸-D-丙氨酸連接酶抑制劑。該酶是細菌細胞壁合成必須的胞內(nèi)酶,是極具吸引力的新型抗菌藥的靶標[6]。因此,玫瑰樹堿在新型抗菌藥的研發(fā)方面很有前景。

玫瑰樹堿生物活性優(yōu)異,結(jié)構(gòu)相對簡單,在生源關(guān)系、化學(xué)合成、藥理作用、代謝過程等,取得了很多有意義的結(jié)果。Sainsbury M等[7]綜述了基于吡啶并咔唑骨架最終環(huán)形成的15條合成路線。Barone R等[8]報道了基于計算機產(chǎn)生的構(gòu)建玫瑰樹堿環(huán)系的合成策略。計算程序基于兩個鍵切斷的逆合成分析表明有253條合成路線。Hewlins M J E等[9]綜述了包括玫瑰樹堿的吡啶并咔唑及其類似物的合成。Gribble G W等[10]綜述了玫瑰樹堿及其相關(guān)的吡啶并咔唑生物堿,其中合成策略按照關(guān)鍵鍵的形成分類。Thompson D等[11]綜述了玫瑰樹堿的合成及生物活性。Kansal V K等[12]的綜述主要集中在玫瑰樹堿的生源、抗腫瘤活性及機理,及一些重要的合成方法。Gribble G W[13]對包括玫瑰樹堿的吡啶并咔唑生物堿的合成及生物活性進行綜述。Langlois Y等[14]綜述了玫瑰樹堿及其同類化合物的抗腫瘤活性。lvarez M等[15]在有關(guān)吲哚生物堿的專著中也提及了玫瑰樹堿。Pindur U等[16]將作為脫氧核糖核酸嵌入劑的抗腫瘤活性藥物嵌入復(fù)合物的分子模型,在細胞抑制因子的分子水平上提出了與DNA和堿基對寡核苷酸嵌入法制備吡啶并咔唑生物堿。Kn?lker H J等[17]在咔唑生物堿的分離及合成綜述中也包括了玫瑰樹堿及其類似物。

本文總結(jié)玫瑰樹堿生源關(guān)系,按照合成時構(gòu)建環(huán)系的不同方式,綜述玫瑰樹堿化學(xué)合成研究進展。

1 生源關(guān)系

玫瑰樹堿生源關(guān)系復(fù)雜[18],如圖1所示。

圖1 玫瑰樹堿生源關(guān)系圖Figure 1 Relationship between the alkaline sources of rose trees

合成前期與其他單萜吲哚生物堿一樣由色胺與裂環(huán)馬錢素縮合生成異胡豆苷strictosidine(2)；經(jīng)過糖苷水解、環(huán)化、還原等一系列過程轉(zhuǎn)變成為縫籽木榛geissoschizine(3)；3-位碳由a 向b位移位、關(guān)環(huán)生成前阿枯米辛堿preakuammicine(4),開環(huán)成花冠木堿stemmadenine(5)；后者經(jīng)5,6-位鍵斷開、脫羧后,一個方向是生成白堅木辛堿apparicine(6)和單萜吲哚生物堿[uleine(7),dasycarpidone,conolidine,ervaticine],這些化合物的共同特點是吲哚環(huán)與4-氮之間只有一個碳連接。另一個方向是經(jīng)氧化、脫甲醛、關(guān)環(huán)生成玫瑰樹堿(1)和褐綠白堅木辛堿olivacine(8),2者的共同特點是吲哚環(huán)與4-氮之間的兩個碳均失去了,因此,這兩個方向的化合物常被歸為一大類。玫瑰樹堿中A和C為苯環(huán),B為吡咯環(huán),D為吡啶環(huán)。

2 化學(xué)合成

按照構(gòu)建環(huán)系的不同方式,玫瑰樹堿合成可分為A+B+C+D,AB+C+D,AB+D,A+CD,ABC+D幾種方式。

2.1 AB+C+D經(jīng)典的合成方法

Woodward R B等[19]采用的最早的合成路線,證實了玫瑰樹堿結(jié)構(gòu)。之后經(jīng)過改進,合成效率有很大提高[20],至今仍被廣泛應(yīng)用。該合成路線采用吲哚與2,5-己二酮在氯化氫催化下縮合形成C環(huán),再經(jīng)甲?；?、胺化、還原、關(guān)環(huán)等步驟形成D環(huán)后得玫瑰樹堿,如圖2所示。

圖2 玫瑰樹堿經(jīng)典合成路線Figure 2 Classic synthetic route of rosmarinine

2.2 AB+D構(gòu)建C環(huán)

2.2.1 吲哚與吡啶衍生物形成C環(huán)

Sainsbury M等[21]報道了多條-取代或-取代的吲哚(5,8)與取代吡啶縮合、還原、脫水、環(huán)化、空氣氧化生成玫瑰樹堿合成路線,如圖3所示,吲哚與吡啶衍生物形成C環(huán)(Ⅰ)。氯化氫催化下,吲哚與3-乙酰吡啶在乙醇溶液中加熱、氫化還原生成12,經(jīng)鋅粉乙酸酐環(huán)化得玫瑰樹堿。也有報道吲哚格氏試劑與3-(1-氯乙基)吡啶經(jīng)β-烷基化反應(yīng)生成12。吡啶鹽13上引入腈基后與甲基鋰反應(yīng)、酸化生成玫瑰樹堿。中間體14也可由15與丙烯腈反應(yīng)制得，如圖4所示,吲哚與吡啶衍生物連接形成C環(huán)(Ⅱ)。

圖3 吲哚與吡啶衍生物連接形成C環(huán)(Ⅰ)Figure 3 C-ring formed by the connection ofindole and pyridine derivatives (Ⅰ)

圖4 吲哚與吡啶衍生物連接形成C環(huán)(Ⅱ)Figure 4 C-ring formed by the connection ofindole and pyridine derivatives (Ⅱ)

Bergman J等[22]報道了以熱解為關(guān)鍵步驟構(gòu)建C環(huán)的簡便方法,2-乙基吲哚與3-乙酰基吡啶縮合生成16,再與溴丁烷反應(yīng)生成吡啶鹽17、熱解環(huán)化、脫去丁烷生成玫瑰樹堿,如圖5所示,吲哚與吡啶衍生物連接形成C環(huán)(Ⅲ)。以吲哚8、22分別與吡啶衍生物縮合制成醌20a、20b,然后與甲基鋰反應(yīng)、還原得玫瑰樹堿[23],如圖6所示,吲哚與吡啶衍生物連接形成C環(huán)(Ⅳ)。

圖5 吲哚與吡啶衍生物連接形成C環(huán)(Ⅲ)Figure 5 C-ring formed by the connection of indole and pyridine derivatives (Ⅲ)

圖6 吲哚與吡啶衍生物連接形成C環(huán)(Ⅳ)Figure 6 C-ring formed by the connection of indole and pyridine derivatives(Ⅳ)

Zee S H等[24]報道了以熱解為關(guān)鍵步驟的合成路線,以吲哚與3-乙酰吡啶縮合形成23,然后熱解得24,還原后在鋅粉、醋酸酐作用下關(guān)環(huán)得27。脫乙酰基、氧化芳香化制備得到玫瑰樹堿,如圖7所示,吲哚與吡啶衍生物連接形成C環(huán)(Ⅴ)。Hibno S等[25]報道了另一條以熱解為關(guān)鍵步驟的合成路線,以二異丙基氨基鋰(LDA)連接吲哚和吡啶衍生物28和29得到30,熱解得玫瑰樹堿和褐綠白堅木辛堿,如圖8所示,吲哚與吡啶衍生物連接形成C環(huán)(Ⅵ)。

圖7 吲哚與吡啶衍生物連接形成C環(huán)(Ⅴ)Figure 7 C-ring formed by the connection of indole and pyridine derivatives(Ⅴ)

圖8 吲哚與吡啶衍生物連接形成C環(huán)(Ⅵ)Figure 8 C-ring formed by the connection of indole and pyridine derivatives(Ⅵ)

2.2.2 采用部分還原的D環(huán)中間體構(gòu)建C環(huán)

采用部分還原的D環(huán)構(gòu)建玫瑰樹堿骨架中的C環(huán),芳香化步驟在最后,這是由于玫瑰樹堿是穩(wěn)定的芳香分子,結(jié)構(gòu)中無敏感基團,可以劇烈脫氫。Langlois Y等[14]模擬生物合成步驟,圖9為模擬生物合成構(gòu)建C環(huán)(Ⅰ),圖10為模擬生物合成構(gòu)建C環(huán)(Ⅱ)。

圖9 模擬生物合成構(gòu)建C環(huán)(Ⅰ)Figure 9 Construction of C-ring by simulated biosynthesis (Ⅰ)

圖10 模擬生物合成構(gòu)建C環(huán)(Ⅱ)Figure 10 Construction of C-ring by simulated biosynthesis (Ⅱ)

圖11所示合成路線先將吲哚(40)與部分還原的吡啶(41)偶聯(lián),采用炔基加成引入D環(huán)的兩個碳(43),在一定的氧化條件下,酸催化關(guān)環(huán)形成C環(huán),最后芳香化得到玫瑰樹堿[26]。

圖11 吲哚與部分還原的吡啶構(gòu)建C環(huán)Figure 11 Construction of C-ring by simulated biosynthesis

2.2.3 自由基環(huán)化構(gòu)建C環(huán)

自由基環(huán)化是構(gòu)建雜環(huán)的方法,Bennasar M L等[27]利用吡啶格斯試劑與吲哚45反應(yīng),然后還原、保護吲哚氮、水解、硒酯化、環(huán)化得到醌49。49與甲基鋰反應(yīng)得到玫瑰樹堿,如圖12所示。應(yīng)用類似的方法研究者還合成了玫瑰樹堿的衍生物糖胺丁酸guatambuine和8。

圖12 自由基環(huán)化構(gòu)建C環(huán)Figure 12 Construction of C-ring by free radical cyclization

2.2.4 光環(huán)化構(gòu)建CD環(huán)

Ishikura M等[28]報道了以吲哚硼酸酯(51)和溴丙烯衍生物為原料在鈀催化下的串聯(lián)偶合反應(yīng),并經(jīng)光環(huán)化、氧化芳香化反應(yīng)制備得到玫瑰樹堿,如圖13所示。同時也得到了一些結(jié)構(gòu)類似的衍生物。

圖13 光環(huán)化構(gòu)建CD環(huán)Figure 13 Halo construction of CD ring

2.2.5 D-A環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建C環(huán)

Mal D等[29]采用氮氣保護吲哚內(nèi)酯(55),溴代后制成鋰試劑(58)與3-溴吡啶制成的鋰試劑經(jīng)[4+2]環(huán)加成反應(yīng)生成59和60,再與甲基鋰反應(yīng)、還原得玫瑰樹堿,如圖14所示,D-A環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建C環(huán)(Ⅰ)。利用該環(huán)加成反應(yīng)可以合成多種衍生物。

圖14 D-A環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建C環(huán)(Ⅰ)Figure 14 Construction of C-ring by D-A cycloaddition reaction(Ⅰ)

Gribble G W等[30]采用吲哚并呋喃(61)與吡啶炔進行環(huán)加成反應(yīng)制備得到62,然后還原為玫瑰樹堿和異玫瑰樹堿；采用對甲氧苯磺?；?1中的苯磺?；部梢赃M行相應(yīng)的反應(yīng)[31],為了選擇性的得到玫瑰樹堿,采用二氫吡啶酮代替吡啶炔進行環(huán)加成反應(yīng)得到64,再經(jīng)過轉(zhuǎn)化制備得到目標化合物[32],如圖15所示,D-A環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建C環(huán)(Ⅱ)。

圖15 D-A環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建C環(huán)(Ⅱ)Figure 15 Construction of C-ring by D-A cycloaddition reaction(Ⅱ)

Sha C K等[33]采用2-乙基吲哚,經(jīng)過?；⑷〈?、環(huán)化等反應(yīng)步驟制備得到吲哚并吡咯(68),再與吡啶炔的前體70進行D-A環(huán)加成反應(yīng)生成71,經(jīng)過去保護、還原等反應(yīng)步驟后生成玫瑰樹堿及其異構(gòu)體,如圖16所示,D-A環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建C環(huán)(Ⅲ)。

圖16 D-A環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建C環(huán)(Ⅲ)Figure 16 Construction of C-ring by D-A cycloaddition reaction(Ⅲ)

Díaz M T等[34]采用用不同取代的吡啶炔與吲哚并呋喃(61)、吲哚并吡咯(68)及吲哚內(nèi)酯(79)進行環(huán)加成反應(yīng)合成玫瑰樹堿及異玫瑰樹堿,如圖17所示,D-A環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建C環(huán)(Ⅳ)。研究發(fā)現(xiàn),以61與氯代吡啶炔(77)反應(yīng)合成玫瑰樹堿,區(qū)域選擇性和產(chǎn)率均提高約6倍。

圖17 D-A環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建C環(huán)(Ⅳ)Figure 17 Construction of C-ring by D-A cycloaddition reaction(Ⅳ)

2.3 A+B+C+D

Dilek ?等[35]以苯胺、2-氧代環(huán)己烷羧酸乙酯為原料,通過縮合、吲哚化、縮合、還原反應(yīng)形成四氫咔唑衍生物,后期D環(huán)環(huán)化制備得到玫瑰樹堿,如圖18所示。合成路線的主要特征是在三氟乙酸介質(zhì)中,與四氫咔唑衍生物稠合反應(yīng)形成內(nèi)酯,在對甲苯磺酸和鈀碳催化下開環(huán)和芳構(gòu)化反應(yīng)制得玫瑰樹堿。

圖18 玫瑰樹堿的合成路線Figure 18 Synthetic route of rosacine

3 結(jié) 語

(1) 以AB+D環(huán)構(gòu)建C環(huán)的合成策略屬于收斂性合成,合成步驟相對較少。吲哚和吡啶衍生物較易得到,因此該策略得到了廣泛應(yīng)用。

(2) 以A+CD構(gòu)建B環(huán)的策略具有同樣的性質(zhì),但此路線中異喹啉類衍生物相對于吲哚來說不太常見,往往需要自制,使得此路線相對不易實現(xiàn)。

(3) A+D環(huán)同時構(gòu)建BC環(huán)也是一個不錯的思路,但該反應(yīng)所需的中間體結(jié)構(gòu)、試劑在目前條件下不易得到,還有待改進。

(4) 經(jīng)典的AB+C+D合成策略至今還有應(yīng)用是因為1本身并不很復(fù)雜,線性合成策略所需合成步驟可以接受。