裴露斯，楊雪梅，翟田田，趙亞蕓，馮蘭棱，張 遷

（蘭州大學(xué)護(hù)理學(xué)院，甘肅 蘭州 730030）

口腔黏膜炎是化療的常見并發(fā)癥，其發(fā)病率高達(dá)24.8%～67%[1]。 臨床上表現(xiàn)為口腔黏膜出現(xiàn)炎癥和潰瘍反應(yīng)[2]，主要是由化療藥物的細(xì)胞毒性作用導(dǎo)致[3]。當(dāng)其嚴(yán)重程度達(dá)到3～4 級(jí)時(shí)，患者因疼痛而拒絕進(jìn)食，對(duì)全腸外營養(yǎng)支持和止痛劑的需求增加[3-5]，顯著降低其生活質(zhì)量，增加住院成本[3，6]。 冷凍療法是在輸注化療藥物期間，持續(xù)含服冰塊的一種治療方法[3，7-11]，其作用機(jī)制是通過冷刺激口腔黏膜血管收縮，進(jìn)而減少黏膜與細(xì)胞毒性藥物的接觸[2，12]。 研究顯示冷凍療法可以預(yù)防以5-氟尿嘧啶或美羅華為基礎(chǔ)的化療方案導(dǎo)致的口腔黏膜炎[6，13-14]。 國外Meta 分析顯示[15]，冷凍療法能顯著降低化療引起的口腔黏膜炎發(fā)生率， 但該研究僅納入骨髓瘤患者。本研究在其基礎(chǔ)上，納入的研究對(duì)象為惡性腫瘤化療患者，同時(shí)在結(jié)局指標(biāo)方面增加了3～4 級(jí)口腔黏膜炎發(fā)生率，疼痛評(píng)分、止痛劑、全腸外營養(yǎng)支持的需求情況。本研究通過Meta 分析冷凍療法降低化療患者口腔黏膜炎發(fā)生，為臨床選擇合適的方法預(yù)防化療引起的口腔黏膜炎提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 由2 名研究人員獨(dú)立采取計(jì)算機(jī)文獻(xiàn)檢索、文獻(xiàn)追溯途徑，搜集國內(nèi)外已發(fā)表的關(guān)于冷凍療法預(yù)防化療患者口腔黏膜炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。 中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫， 外文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、EMbase、Medline。 中文檢索詞為（口腔炎o(hù)r 口腔潰瘍or 口腔黏膜炎o(hù)r 口腔黏膜潰瘍） and （冷凍or 冰敷or 冰療法 or 冷卻or 冷凍療法）。 英文檢索詞為（stomatitis OR Oral ulcer OR Oral mucositis OR Oral mucosa ulcer） and （frozen OR Ice compress OR Ice therapy OR cooling OR Cryotherapy）。檢索時(shí)限為建庫至201 9 年 6 月。 檢索策略以 PubMed 為例，如圖1。

圖1 PubMed 檢索策略

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究設(shè)計(jì)：本研究納入的文獻(xiàn)類型均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，語言限制為中文和英文。（2）研究對(duì)象：研究對(duì)象均為年齡≥18 歲，口腔黏膜完整，接受化療的非頭頸部惡性腫瘤患者，排除全身有感染癥狀以及對(duì)冷過敏、不耐受的患者。（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組干預(yù)措施為輸注化療藥物期間持續(xù)含服冰塊，干預(yù)時(shí)間至少為一個(gè)化療周期。對(duì)照組采用常規(guī)護(hù)理、生理鹽水或碳酸氫鈉漱口液干預(yù)措施。（4）結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)包括口腔黏膜炎發(fā)生率、3～4 級(jí)口腔黏膜炎發(fā)生率。次要結(jié)局指標(biāo)包括口腔黏膜疼痛評(píng)估、止痛劑使用情況、全腸外營養(yǎng)支持需要情況。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）綜述、個(gè)案報(bào)道或重復(fù)發(fā)表的研究。（2）試驗(yàn)組干預(yù)措施為冷凍療法與其他方法結(jié)合，且無法評(píng)價(jià)冷凍療法效果的研究。 （3）數(shù)據(jù)不完整，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估等級(jí)為C 的研究。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)由2 名研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)并交叉核對(duì)，當(dāng)2 人評(píng)價(jià)出現(xiàn)分歧時(shí)，由第3 名研究者參與討論，決定文獻(xiàn)的總體質(zhì)量。按照Cochrane Handbook[16]中推薦的“偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具”對(duì)篩選出的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要包括（1）隨機(jī)分配的方法；（2）是否分配隱藏；（3）是否采用盲法；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；（5）是否選擇性報(bào)告；（6）是否有其他偏移來源。 每項(xiàng) 1 分，≥4 分文獻(xiàn)質(zhì)量為 A，2～3分文獻(xiàn)質(zhì)量為B，＜2 分文獻(xiàn)質(zhì)量為C[17]。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)檢索文獻(xiàn)，采用EndNote X7 軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理，通過閱讀標(biāo)題、摘要、全文進(jìn)行逐一排除。 此過程由2 名研究者獨(dú)立完成，如有分歧，咨詢第3 名研究者或共同討論達(dá)成一致。資料提取的內(nèi)容包括第一作者、出版年份、研究地區(qū)、研究對(duì)象基本信息、樣本量、干預(yù)內(nèi)容、干預(yù)時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，（1）效應(yīng)量合并：連續(xù)性變量采用均數(shù)差 （Mean Difference，MD），二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（Relative Risk，RR），可信區(qū)間均為95%。 本研究的結(jié)局指標(biāo)均為二分類變量，故采用相對(duì)危險(xiǎn)度，95%CI 作為效應(yīng)指標(biāo)。 （2）異質(zhì)性檢驗(yàn)：采用卡方檢驗(yàn)判斷納入的研究是否存在異質(zhì)性。若I2≤50%，P≥0.10，采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行分析。 若 I2＞50%，P＜0.10，采用敏感分析逐一排除后采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析， 若結(jié)果仍然存在異質(zhì)性（I2＞50%，P＜0.10），則用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。 使用漏斗圖分析納入研究的發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初步檢索獲得文獻(xiàn)1 463 篇， 查看題目排除不相關(guān)1 142 篇，通過閱讀摘要，排除不符合、重復(fù)等文獻(xiàn)294 篇，閱讀全文排除不符合17 篇。最終獲得 10 篇文獻(xiàn)[18-27]，見圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究基本情況及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 將納入的10 項(xiàng)研究，提取資料，文獻(xiàn)基本情況詳見表1。同時(shí)對(duì)納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)， 文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)分別為 A 級(jí) 5 篇[18，21-22，26-27]，B 級(jí) 5 篇[19-20，23-25]。 其中，2 項(xiàng)研究[18，21]在分配隱藏和盲法上，有具體描述；4 項(xiàng)研究[18，22，26-27]的隨機(jī)方案條目為低偏移；所有研究的其它3 個(gè)條目均為低偏移。

續(xù)表1

2.3 主要指標(biāo)

2.3.1 口腔黏膜炎發(fā)生率 有 8 項(xiàng)研究[19-24，26-27]報(bào)道了口腔黏膜炎發(fā)生例數(shù)， 異質(zhì)性分析顯示各項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性（I2=67%，P<0.01）。 故對(duì)納入的研究采取敏感性分析，發(fā)現(xiàn) Marchesi 等[20]、Idayu 等[27]是異質(zhì)性的來源，剔除 2 項(xiàng)研究后，各研究[19，21-24，26]間不存在異質(zhì)性（I2=0%，P=0.67），采用固定效應(yīng)模型對(duì)其進(jìn)行分析。 結(jié)果顯示，試驗(yàn)組冷凍療法和對(duì)照組相比可以明顯降低化療患者發(fā)生口腔黏膜炎的風(fēng)險(xiǎn)[RR=0.62，95%CI（0.53，0.72），P<0.01]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3。 逐一分析異質(zhì)性來源，發(fā)現(xiàn)在Marchesi 等[20]研究中異質(zhì)性可能與患者依從性差有關(guān)。 在Idayu 等[27]研究中，可能與研究對(duì)象為門診患者，流動(dòng)性大以及對(duì)照組吸煙人數(shù)較多有關(guān)。另外有2 項(xiàng)研究[28-29]的對(duì)象是淋巴瘤、骨髓瘤和婦科腫瘤患者，共納入79 例受試者，結(jié)果以口腔黏膜評(píng)分均值呈現(xiàn)，故采用描述性分析，2 組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

圖3 冷凍療法試驗(yàn)組和對(duì)照組口腔黏膜炎發(fā)生率的比較

2.3.2 3～4 級(jí)口腔黏膜炎發(fā)生率 有 8 項(xiàng)研究[19-21，23-27]報(bào)道了3～4 級(jí)的口腔黏膜炎發(fā)生例數(shù)，分析顯示各研究間存在異質(zhì)性（I2=59%，P=0.02）。 對(duì)納入的研究進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)Idayu 等[27]的研究為異質(zhì)性來源。 剔除后各研究[19-21，23-26]間不存在異質(zhì)性（I2=25%，P=0.23），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。 結(jié)果顯示試驗(yàn)組冷凍療法和對(duì)照組相比可以明顯降低化療患者 3～4 級(jí)口腔黏膜炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[RR=0.37，95%CI（0.27，0.51），P<0.01]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4。

圖4 冷凍療法試驗(yàn)組和對(duì)照組3-4 級(jí)口腔黏膜炎發(fā)生率的比較

2.4 次要指標(biāo)

2.4.1 口腔黏膜疼痛 有2 項(xiàng)研究[18，27]報(bào)道了采用冷凍療法后口腔黏膜疼痛發(fā)生情況， 均采用疼痛視覺模擬評(píng)分量表進(jìn)行評(píng)估。 2 項(xiàng)研究的結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)分別為二分類變量和連續(xù)性變量， 故采用描述性分析。Salvador 等[18]的研究結(jié)果顯示試驗(yàn)組疼痛均值為0.30，對(duì)照組為1.64，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。Idayu 等[27]研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組出現(xiàn)口腔疼痛概率為32.5%，均為輕度疼痛；對(duì)照組為95%，均為中重度疼痛，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.4.2 止痛劑使用情況 有2 項(xiàng)研究[20，22]報(bào)道了止痛劑使用例數(shù)， 統(tǒng)計(jì)分析2 項(xiàng)研究間不存在異質(zhì)性（I2=0%，P=0.45），故采用固定效應(yīng)模型分析。 結(jié)果顯示，試驗(yàn)組冷凍療法和對(duì)照組相比可以明顯減少止痛劑的使用[RR=0.13，95%CI（0.03，0.52），P＜0.01]，見表2。 另外 Salvador 等[18]研究顯示 2 組患者的止痛劑使用劑量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 Lilleby 等[19]的研究結(jié)局指標(biāo)采用止痛劑使用的平均天數(shù)進(jìn)行描述，2 組結(jié)果差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.4.3 全腸外營養(yǎng)支持需要情況 有3 項(xiàng)研究[19-20，25]報(bào)道了冷凍療法對(duì)全腸外營養(yǎng)支持需要的影響，研究對(duì)象為骨髓瘤、血液惡性腫瘤患者。 其中2 項(xiàng)研究[20，25]結(jié)果以全腸外營養(yǎng)支持例數(shù)形式呈現(xiàn)，通過異質(zhì)性分析，2 項(xiàng)研究間存在較大異質(zhì)性 （I2=77%，P=0.04），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。 結(jié)果顯示，2 組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.45，95%CI（0.12，1.64），P=0.23]，且合并結(jié)果不穩(wěn)定，見表2。 對(duì)2 項(xiàng)研究進(jìn)行對(duì)比分析， 發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源為其采取全腸外營養(yǎng)支持的設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)不一致，故Marchesi 等[20]研究顯示2 組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），另 1 項(xiàng)研究結(jié)果2 組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 次要指標(biāo)Meta 分析結(jié)果

2.5 敏感性分析 采用敏感性分析評(píng)價(jià)文獻(xiàn)Meta分析結(jié)果是否穩(wěn)定可靠， 對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)口腔黏膜炎發(fā)生率和3～4 級(jí)口腔黏膜炎發(fā)生率，采取逐一剔除納入的單個(gè)研究進(jìn)行分析， 結(jié)果顯示各研究的合并效應(yīng)量未發(fā)生明顯變化。說明本研究的Meta 分析結(jié)果比較穩(wěn)定有效。

2.6 發(fā)表偏倚評(píng)估 將主要結(jié)局指標(biāo)口腔黏膜炎發(fā)生率[19，21-24，26]，采用漏斗圖進(jìn)行分析評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，所納入的6 項(xiàng)研究均在95%可信區(qū)間內(nèi)， 漏斗圖基本對(duì)稱，無明顯發(fā)表偏倚。 見圖5。

圖5 冷凍療法降低化療患者口腔粘膜炎發(fā)生率所納入研究的漏斗圖

3 討論

3.1 冷凍療法可降低化療患者口腔黏膜炎發(fā)生率，減輕口腔黏膜炎嚴(yán)重程度 本研究Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組冷凍療法和對(duì)照組比較化療患者口腔黏膜炎發(fā)生率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.62，95%CI（0.53,0.72），P＜0.01]。 這與 Wang 等[15]的研究分析結(jié)果相一致。 冷凍療法能降低口腔黏膜炎發(fā)生率與其生理機(jī)制有關(guān)，患者在輸注化療藥物期間，通過含服冰塊，促使口腔局部血管收縮，降低口腔黏膜的血流量，進(jìn)而降低口腔黏膜的化療藥物濃度[30]。 對(duì)照組2項(xiàng)研究[19，21]采用生理鹽水漱口，其余均為常規(guī)護(hù)理。與冷凍療法相比， 生理鹽水主要作用是保持口腔處于清潔、濕度適宜，正常弱酸的環(huán)境[31]。 因此冷凍療法能更有效地預(yù)防化療引起的口腔黏膜炎。 與目前臨床中常用的碳酸氫鈉、中藥漱口液相比，冷凍療法具有安全、經(jīng)濟(jì)、易獲取的優(yōu)勢(shì)。同時(shí)Idayu 等[27]研究顯示，冷凍療法和碳酸氫鈉溶液相比，能更有效地降低化療引起的口腔黏膜炎發(fā)生率。 在周琳琳等[32]的研究中，利用蜂蜜的抗菌、上皮促化作用，化療期間每日用蜂蜜漱口， 能延緩化療患者重度口腔黏膜炎的發(fā)生。 兩者相比，冷凍療法在輸注化療藥物時(shí)，即可降低藥物對(duì)口腔黏膜的毒性作用。 故今后臨床中可嘗試進(jìn)行冷凍療法與蜂蜜相結(jié)合， 預(yù)防化療患者口腔黏膜炎發(fā)生的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)， 進(jìn)一步驗(yàn)證獲得最佳干預(yù)措施。

3.2 冷凍療法可以減輕口腔黏膜疼痛，減少止痛劑的使用 冷凍療法通過降低口腔黏膜溫度， 減慢神經(jīng)信號(hào)傳遞，減弱炎性介質(zhì)釋放，進(jìn)而降低各種生物酶的活性，具有止痛、消腫、止血等治療作用[33]。 本研究中納入的2 篇文獻(xiàn)[18，27]，均報(bào)道了冷凍療法可以減輕化療患者口腔黏膜炎疼痛。 對(duì)照組采取常規(guī)護(hù)理或生理鹽水干預(yù)措施， 對(duì)口腔黏膜疼痛并無鎮(zhèn)痛作用。 同時(shí)在本研究中對(duì)照組使用止痛劑的患者人數(shù)明顯高于試驗(yàn)組冷凍療法， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.13，95%CI（0.03，0.52），P<0.01]。研究報(bào)道[34]腫瘤患者常因不耐受疼痛，會(huì)增加其對(duì)止痛劑的需求。而服用阿片類止痛藥會(huì)明顯增加便秘風(fēng)險(xiǎn)[35]，隨后導(dǎo)致其抑郁。因此在疼痛管理方面，采取非藥物止痛干預(yù)措施替代止痛劑非常必要。 雖然口腔冷凍療法可以減少止痛劑的使用，具有一定的理論依據(jù)，但本研究僅納入了2 篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，需辯證看待此結(jié)論，今后需要更多高質(zhì)量、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

3.3 冷凍療法對(duì)全腸外營養(yǎng)支持的需要無顯著影響 有研究報(bào)道， 患有3 級(jí)口腔黏膜炎并伴有潰瘍的患者，會(huì)出現(xiàn)進(jìn)食和吞咽困難[21]，增加營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)，需要考慮采取全腸外營養(yǎng)支持。本研究結(jié)果分析顯示，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組冷凍療法對(duì)全腸外營養(yǎng)支持的需要較少，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其原因可能與臨床中發(fā)生3～4 級(jí)口腔黏膜炎的例數(shù)過少，對(duì)全腸外營養(yǎng)支持的需要少。其次納入的2 項(xiàng)研究，由于試驗(yàn)地區(qū)不同，采取全腸外營養(yǎng)支持的標(biāo)準(zhǔn)不一致，Svanberg 等[25]將每日攝入量低于25 cal/kg 作為采取全腸外營養(yǎng)支持的標(biāo)準(zhǔn)。 而在Marchesi 等[20]的研究中，以食物攝入量減少而導(dǎo)致體質(zhì)量顯著下降（基礎(chǔ)體質(zhì)量的45%）作為標(biāo)準(zhǔn)。 故應(yīng)盡量選擇同一地區(qū)、同一標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行分析。

4 本研究局限及展望

本研究存在一定的局限： （1）納入的10 項(xiàng)研究中，大部分未報(bào)道是否采用盲法，是否分配隱藏，結(jié)果可能存在實(shí)施偏移、主觀偏移。 （2）次要結(jié)局指標(biāo)納入的文獻(xiàn)較少，合并效果會(huì)受到一定的影響。 （3）納入的研究來源于各個(gè)數(shù)據(jù)庫，未納入灰色文獻(xiàn)。僅納入中英文文獻(xiàn)，未納入其他語種文獻(xiàn)，可能存在檢漏偏移。（4）在冷凍療法預(yù)防頭頸部惡性腫瘤化療患者口腔黏膜炎效果的方面研究較少且存在爭(zhēng)議，故未將此類研究對(duì)象納入。本研究分析結(jié)果顯示：冷凍療法可以明顯降低化療患者口腔黏膜炎發(fā)生率，減輕口腔黏膜炎嚴(yán)重程度， 緩解疼痛以及減少止痛劑的使用， 但對(duì)于減少全腸外營養(yǎng)支持的需要無充分的證據(jù)證明。因此，在臨床中可以推薦化療患者使用冷凍療法， 并對(duì)全腸外營養(yǎng)支持需求的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)一，開展高質(zhì)量的試驗(yàn)研究。 其次，建議冷凍療法在化療患者口腔黏膜運(yùn)用方面形成指南評(píng)價(jià)， 為臨床工作提供最佳證據(jù)。