蔣璐劍 周琴 鄭俊超

[摘要] 目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)華蟾素注射液治療惡性胸腹腔積液的有效性和安全性并進(jìn)行meta分析。 方法 計(jì)算機(jī)檢索三大中文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI、WanFang、VIP）和三大英文數(shù)據(jù)庫(kù)（PubMed、Cochrane Library、EMbase）自建庫(kù)至2019年6月，按照預(yù)先制訂的篩選標(biāo)準(zhǔn)篩選出華蟾素注射液治療惡性胸腹腔積液的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta分析。 結(jié)果 共檢索出145篇文獻(xiàn)，最終納入9項(xiàng)研究，總樣本量為532例，試驗(yàn)組267例，對(duì)照組265例，所納入研究總體質(zhì)量普遍偏低、樣本量偏少。meta分析結(jié)果顯示：華蟾素+西藥治療組在減少惡性胸腹腔積液的總量（OR = 4.78，95%CI：3.12～7.32，P < 0.000 01）、提高生活質(zhì)量（OR = 3.56，95%CI：2.06～6.18，P < 0.000 01）和骨髓抑制（OR = 0.56，95%CI：0.33～0.94，P = 0.03）等方面均優(yōu)于西藥治療組。 結(jié)論 華蟾素注射液聯(lián)合西藥治療可有效減少惡性胸腹腔積液的總量，改善患者的生活質(zhì)量，同時(shí)降低不良反應(yīng)中骨髓抑制的發(fā)生率。

[關(guān)鍵詞] 華蟾素;惡性胸腹腔積液;系統(tǒng)評(píng)價(jià);meta分析

[中圖分類(lèi)號(hào)] R242? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）03（a）-0071-06

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of Cinobufacin Injection in the treatment of malignant pleural and peritoneal effusion and to make a meta-analysis. Methods Three Chinese databases （CNKI， WanFang， VIP） and three English databases （PubMed， Cochrane Library， EMbase） were systematically searched by computer from building database to June 2019. The randomized controlled clinical trial of Cinobufacin Injection in the treatment of malignant pleural and peritoneal effusion was screened according to the pre-established screening criteria， and meta-analysis was conducted with RevMan 5.3 software. Results A total of 145 literatures were retrieved and 9 studies were finally included， with a total sample size of 532 cases， 267 cases in experimental group and 265 cases in control group. The overall quality and sample size of the included studies were generally low. Meta analysis showed that total amount reduction of malignant pleural and peritoneal effusion （OR = 4.78， 95%CI： 3.12-7.32， P < 0.000 01）， quality of life improvement （OR = 3.56， 95%CI： 2.06-6.18， P < 0.000 01） and myelosuppression （OR = 0.56， 95%CI： 0.33-0.94， P = 0.03） in Cinobufacin + Western medicine treatment group were all better than those in western medicine treatment group. Conclusion Cinobufacin Injection combined with Western medicine can effectively reduce total amount of malignant pleural and peritoneal effusion， improve the quality of life of patients， and reduce the incidence of myelosuppression in adverse reactions.

[Key words] Cinobufacin; Malignant pleural and peritoneal effusion; Systematic evaluation; Meta-analysis

惡性胸腹腔積液由惡性腫瘤局部侵犯胸腹膜或者轉(zhuǎn)移所引起的液體在胸腹膜腔內(nèi)的病理性聚積，其出現(xiàn)往往表明腫瘤已經(jīng)發(fā)生播散或者疾病進(jìn)展至晚期。幾乎所有的惡性腫瘤最終均可發(fā)生惡性胸腔積液[1-2]，其中位生存期只有3～12個(gè)月[3];而伴隨著惡性腹腔積液的出現(xiàn)，其1年生存率不到10%，多數(shù)中位生存期不足20周，消化道腫瘤引起的生存時(shí)間為3～5個(gè)月，卵巢癌12個(gè)月左右[4-5]。目前，我國(guó)惡性胸腹腔積液的治療以胸腹腔穿刺引流聯(lián)合胸腹腔內(nèi)灌注用藥為主[6]，前者可短時(shí)間內(nèi)緩解臨床相關(guān)癥狀，若反復(fù)的穿刺引流則會(huì)導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂、低蛋白血癥，并且增加繼發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，華蟾素注射液在治療惡性胸腹腔積液時(shí)，能夠有效抑制胸腹腔積液生成，并能降低胸腹腔積液中紅細(xì)胞的數(shù)量，且其自身具有一定優(yōu)勢(shì)[7-9]。目前基于循證醫(yī)學(xué)的角度來(lái)探討華蟾素注射液治療惡性胸腹腔積液效果的高質(zhì)量研究文獻(xiàn)較少。基于此，本研究對(duì)華蟾素注射液治療惡性胸腹腔積液的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析，評(píng)價(jià)華蟾素注射液治療惡性胸腹腔積液的效果，以期為華蟾素注射液的臨床運(yùn)用提供臨床指導(dǎo)及證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)

研究類(lèi)型為基于華蟾素聯(lián)合西藥治療惡性胸腹腔積液的RCT，無(wú)論是否進(jìn)行盲法的實(shí)施。研究對(duì)象：①經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為惡性腫瘤;②B超、X線(xiàn)或CT證實(shí)確有胸腹腔積液;③胸腹腔積液經(jīng)檢測(cè)證實(shí)為癌性積液;④無(wú)明顯穿刺禁忌證，可耐受胸腹腔穿刺抽液術(shù)及局部灌注治療;⑤肝腎功能正常;⑥若研究由多組病例構(gòu)成，根據(jù)所需選擇其中的兩組。若同一研究發(fā)表多篇文獻(xiàn)，統(tǒng)一作為1篇處理。干預(yù)措施為華蟾素注射液聯(lián)合西藥治療組（試驗(yàn)組）與單純西藥治療組（對(duì)照組）之間的對(duì)比研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：檢索文獻(xiàn)中的重復(fù)性文獻(xiàn)、綜述性文獻(xiàn)、基礎(chǔ)研究文獻(xiàn)、非病例對(duì)照研究以及分組不符合本研究標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.2 結(jié)局指標(biāo)

①惡性胸腹腔積液緩解有效率參考WHO標(biāo)準(zhǔn)制訂。完全緩解（CR）：胸腹腔積液完全消失，臨床主要癥狀緩解并維持4周以上;部分緩解（PR）：胸腹腔積液減少量≥50%，臨床主要癥狀緩解并維持4周以上;疾病穩(wěn)定（SD）：胸腹腔積液較治療減少量<50%或增加量<25%;疾病進(jìn)展（PD）：胸腹腔積液較治療前增加≥25%。惡性胸腹腔積液緩解有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。②生活質(zhì)量按KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[10]。③不良反應(yīng)包括骨髓抑制、肝腎功能異常、發(fā)熱、胸痛、胃腸道反應(yīng)、全身不適、輕氨酸升高、腫瘤標(biāo)志物、膽紅素等。

1.3 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方（WanFang）、維普網(wǎng)（VIP）、EMbase、PubMed、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索年限從建庫(kù)至2019年6月。中文檢索詞為“華蟾素”“惡性胸腹腔積液”“惡性胸腹水”“惡性胸腔積液”“惡性腹腔積液”“惡性胸水”“惡性腹水”“胸腔積液”“腹腔積液”“胸水”“腹水”“腫瘤”，英文檢索詞為“Huachansu”“cinobufacin”“malignant pleural effusions”“malignant ascites”“malignant peritoneal effusion”“tumor”。

1.4 文獻(xiàn)/資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

通過(guò)NoteExpress對(duì)檢索文獻(xiàn)進(jìn)行提取篩選。篩選文獻(xiàn)過(guò)程由兩名研究者根據(jù)篩選標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行，并提取資料及質(zhì)量評(píng)價(jià)，對(duì)于存在分歧的研究是否納入則通過(guò)雙方討論或由第三方仲裁決定。如有缺乏的資料，當(dāng)通過(guò)電話(huà)或者郵件與作者聯(lián)系以補(bǔ)充。提取的資料數(shù)據(jù)內(nèi)容主要包括所納入研究文獻(xiàn)的作者、發(fā)表年份、年齡、性別、例數(shù)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。并依據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具[11]對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估（偏倚評(píng)價(jià)）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)：若I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型分析;反之若I2>50%，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。二分類(lèi)變量結(jié)局指標(biāo)的效應(yīng)值用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）或比值比（OR）來(lái)表示;連續(xù)類(lèi)變量結(jié)局效應(yīng)指標(biāo)，采用均差值（MD），區(qū)間估計(jì)采用95%可信區(qū)間（95%CI）表示，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并通過(guò)繪制漏斗圖以判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選

經(jīng)PICOS原則，初步檢索出145篇相關(guān)研究文獻(xiàn)，其中國(guó)外的文獻(xiàn)中僅檢索到1篇華蟾素治療癌性胸腹腔積液的RCT，但因試驗(yàn)分組與本研究目的不符，故予以排除。文獻(xiàn)具體篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究的一般特征

納入的9篇研究[12-20]均為中文文獻(xiàn)。華蟾素+西藥治療組共267例，西藥治療組共265例，共532例患者。見(jiàn)表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

9項(xiàng)研究中，1項(xiàng)研究[12]采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，1項(xiàng)研究[15]按就診順序分組，1項(xiàng)研究[20]按照擲幣法分組，其余研究未提及具體的隨機(jī)方案，評(píng)為“不清楚”;9項(xiàng)研究均無(wú)法判斷是否進(jìn)行了分配隱藏及盲法的實(shí)施，評(píng)為“不清楚”;3項(xiàng)研究[13-14，16]存在結(jié)果數(shù)據(jù)不完整，9項(xiàng)研究均未提及病例脫落;9項(xiàng)選擇性報(bào)道結(jié)果的情況尚不清楚;1項(xiàng)研究[14]結(jié)局記錄指標(biāo)存在偏頗。見(jiàn)圖2。

2.4 meta分析

2.4.1 惡性胸腹腔積液緩解有效率

納入的9項(xiàng)研究[12-20]均對(duì)胸腹腔積液的緩解進(jìn)行了分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示異質(zhì)性較?。≒ = 0.86，I2 = 0%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，華蟾素+西藥治療組對(duì)于惡性胸腹腔積液減少有效率高于西藥治療組（OR = 4.78，95%CI：3.12～7.32，P < 0.000 01）。見(jiàn)圖3。

2.4.2 KPS評(píng)分

4項(xiàng)研究[13，16，18，20]比較了兩組KPS評(píng)分，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示異質(zhì)性較小（P = 0.93，I2 = 0%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，華蟾素+西藥治療組較西藥治療組可提高患者的生活質(zhì)量（OR = 3.56，95%CI：2.06～6.18，P < 0.000 01）。見(jiàn)圖4。

2.4.3 不良反應(yīng)

納入的9項(xiàng)研究均對(duì)治療過(guò)程中的不良反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道，其中1項(xiàng)研究[20]未對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行具體描述，其余8項(xiàng)[12-19]研究報(bào)道了骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱、胸痛、肝腎功能異常、全身不適、輕氨酸升高、腫瘤標(biāo)志物、膽紅素等?，F(xiàn)對(duì)各研究之間分析較多的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱、胸痛、肝腎功能異常等不良反應(yīng)進(jìn)行meta分析。

2.4.3.1 骨髓抑制? 7項(xiàng)研究[12-15，17-19]提及骨髓抑制，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)提示異質(zhì)性較小（P = 0.09，I2 = 46%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，華蟾素+西藥治療組患者骨髓抑制發(fā)生率較西藥治療組低（OR = 0.56，95%CI：0.33～0.94，P = 0.03）。見(jiàn)圖5。

2.4.3.2 胃腸道反應(yīng)? 7項(xiàng)研究[12-15，17-19]提及胃腸道反應(yīng)，異質(zhì)性檢驗(yàn)示異質(zhì)性較大（P = 0.007，I2 = 66%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 0.50，95%CI：0.18～1.42，P = 0.19）。見(jiàn)圖6。

2.4.3.3 發(fā)熱? 2項(xiàng)研究[12，19]提及發(fā)熱，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示異質(zhì)性較?。≒ = 0.73，I2 = 0%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 0.64，95%CI：0.22～1.88，P = 0.42）。見(jiàn)圖7。

2.4.3.4 胸痛? 2項(xiàng)研究[12，19]提及胸痛，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)提示異質(zhì)性較大（P = 0.05，I2 = 75%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 0.62， 95%CI：0.12～3.11，P = 0.56）。見(jiàn)圖8。

2.4.3.5 肝腎功能異常? 3項(xiàng)研究[17-19]提及肝腎功能異常，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)提示異質(zhì)性較?。≒ = 0.30，I2 = 5%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 0.63，95%CI：0.27～1.47，P = 0.28）。見(jiàn)圖9。

2.4.4 發(fā)表偏倚

對(duì)惡性胸腹腔積液緩解有效率進(jìn)行漏斗圖分析（圖10），漏斗圖顯示左右不完全對(duì)稱(chēng)，可能與選擇性發(fā)表相關(guān)。

3 討論

本文采取meta分析方法對(duì)9項(xiàng)華蟾素注射液聯(lián)合西藥治療惡性胸腹腔積液的RCT臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，華蟾素+西藥治療組減少患者惡性胸腹腔積液的效果優(yōu)于西藥治療組，并可改善患者的生活質(zhì)量，同時(shí)可有效減少治療過(guò)程中骨髓抑制的發(fā)生，但是華蟾素+西藥治療組與西藥治療組之間的胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱、胸痛、肝腎功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)。中醫(yī)認(rèn)為惡性胸腹腔積液屬“懸飲”“臌脹”范疇，其局部辨證多數(shù)“濕熱毒證”[21]，神農(nóng)本草經(jīng)：“蛾蟆，味辛、寒，主邪氣，破瘕堅(jiān)血，癰腫，陰瘡，服之不患熱病”，華蟾素注射液具有清熱解毒、活血化瘀、消腫潰堅(jiān)等作用[22]，根據(jù)中醫(yī)辨證論治傳統(tǒng)思維，“寒者熱之”，華蟾素當(dāng)屬對(duì)癥用藥。

本研究尚存以下局限：①納入研究的質(zhì)量普遍偏低，僅少量文獻(xiàn)提及具體的隨機(jī)方法，大部分隨機(jī)方法未提及，且所有研究均未提及分配隱藏、盲法的實(shí)施及病例脫失的情況，部分研究存在結(jié)局報(bào)道不完整;②納入研究均為國(guó)內(nèi)進(jìn)行研究，存在一定種族偏倚;③本研究存在發(fā)表偏倚，且研究人群的原發(fā)腫瘤、年齡、性別、病程、華蟾素用量、西藥治療方法等不盡相同，增加了研究的臨床異質(zhì)性。

綜上所述，華蟾素注射液聯(lián)合西藥治療可有效減少惡性胸腹腔積液的總量，并可改善患者的生活質(zhì)量，同時(shí)減少不良反應(yīng)中骨髓抑制的發(fā)生。但由于納入質(zhì)量偏低、樣本量偏少以及選擇偏倚、發(fā)表偏倚、隨訪(fǎng)偏倚等局限性的存在，故而建議進(jìn)行更多的高質(zhì)量、大樣本量、多中心的RCT研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? 中國(guó)惡性胸腔積液診斷與治療專(zhuān)家共識(shí)組.惡性胸腔積液診斷與治療專(zhuān)家共識(shí)[J].中華內(nèi)科雜志，2014，53（3）：252-256.

[2]? Feller-Kopman DJ，Reddy CB，DeCamp MM，et al. Management of malignant pleural effusions. An officia ATS/STS/STR clinical practice guideline [J]. Am J Respir Crit Care Med，2018，198（7）：839-849.

[3]? 施煥中.規(guī)范惡性胸腔積液的診斷與治療[J].中華內(nèi)科雜志，2014，53（3）：166-167.

[4]? Avantunde AA，Parsons SL. Pattern and prognostic factors in patients with malignantperitoneal effussion：a retrospective study [J]. Ann Oncol，2007，18（5）：945-949.

[5]? 顧筱莉，陳萌蕾，劉明輝，等.晚期惡性腫瘤合并惡性腹腔積液患者引流及灌注治療的療效分析[J].中國(guó)癌癥雜志，2015，25（12）：994-998.

[6]? 龍婧，鄭琪，馬婕群，等.惡性胸腔積液治療的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2019，25（3）：470-474.

[7]? 袁莉，孫韜，周琴，等.華蟾素注射液腹腔灌注治療惡性腹水102例的臨床觀(guān)察[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2014，11（22）：54-59.

[8]? 周琴.華蟾素注射液胸腹腔灌注治療惡性胸腹腔積液的臨床研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

[9]? 左明煥，胡凱文，周琴，等.華蟾素對(duì)比白介素-2腹腔灌注治療濕熱型惡性腹水的臨床觀(guān)察[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2014，20（8）：1101-1103.

[10]? 孫燕，石元?jiǎng)P.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)[M].5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007.

[11]? Higgins JPT，Green S. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0. the cochrane collaboration（Eds）[J]. N-S Arch Pharmacol，2011，5（2）：S38.

[12]? 劉素艷，毛曉江，單冰菊，等.華蟾素聯(lián)合順鉑腔內(nèi)灌注治療惡性胸腔積液的療效觀(guān)察[J].中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2017，20（7）：791-794.

[13]? 冉之蓉.華蟾素聯(lián)合順鉑腔內(nèi)注射治療惡性胸腹水[J].腫瘤，2007，27（8）：663-665.

[14]? 王歡.華蟾素聯(lián)合順鉑胸腔注藥治療癌性胸水[J].醫(yī)學(xué)信息，2014，27（2）：92.

[15]? 賈莉，韓玲愛(ài).華蟾素聯(lián)合胸腔內(nèi)注射順鉑治療惡性胸腔積液的療效觀(guān)察[J].臨床內(nèi)科雜志，2007，24（3）：205.

[16]? 張彥，閻寧，張扶莉.華蟾素注射液聯(lián)合化療藥物灌注治療惡性胸腹水療效觀(guān)察[J].陜西中醫(yī)，2014，35（10）：1284-1285.

[17]? 張虹，徐悅濤，鄒巧玲，等.華蟾素注射液聯(lián)合順鉑腔內(nèi)灌注治療癌性胸腹水臨床研究[J].中醫(yī)學(xué)報(bào)，2016，31（8）：1096-1098.

[18]? 陳為民.華蟾素注射液聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療惡性胸腹積液臨床觀(guān)察[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2013，17（23）：115-116.

[19]? 胡敏.用胸腔置管引流術(shù)聯(lián)合華蟾素、順鉑治療惡性胸腔積液的效果對(duì)比[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2014，12（20）：131-132.

[20]? 王曉，曾震軍，陳欣菊.華蟾素腹腔灌注治療原發(fā)性肝癌惡性腹水的療效觀(guān)察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2015，13（33）：20-21.

[21]? 周琴，左明煥，李泉旺，等.基于中藥寒熱屬性理論使用華蟾素治療惡性胸腹水的臨床研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)：中醫(yī)臨床版，2013，20（4）：11-14.

[22]? 王婷婷，徐國(guó)興.華蟾素的藥理作用研究及臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].國(guó)際眼科雜志，2009，9（7）：1330-1333.

（收稿日期：2019-07-26? 本文編輯：李亞聰）