王江威 蘇曉琳 趙婉

[摘要] 胰腺癌是一種早期表現(xiàn)隱匿、生存期短、病死率高且尚無根治方法的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。當(dāng)中藥作為一種強(qiáng)有效的輔助治療手段與各種胰腺癌常規(guī)治療手段相結(jié)合時(shí)，可取得良好的協(xié)同作用，同時(shí)減少不良反應(yīng)，縮小腫瘤體積，減輕患者疼痛，提高患者生活質(zhì)量。本文歸納總結(jié)了中藥治療胰腺癌的相關(guān)臨床應(yīng)用及其抗腫瘤作用機(jī)制，期待為未來中藥治療胰腺癌及新藥研發(fā)提供借鑒與幫助。

[關(guān)鍵詞] 中藥;胰腺癌;臨床應(yīng)用;作用機(jī)制

[中圖分類號] R242? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）03（a）-0031-04

1.Key Laboratory of Basic and Applied Research of Beiyao， Ministry of Education? Heilongjiang Provincial Key Laboratory of Research on the Material Basis of the Efficacy of Traditional Chinese Medicine and Natural Medicine， Heilongjiang University of Chinese Medicine， Heilongjiang Province， Harbin? ?150040， China; 2.College of Chinese Medicine， Guangdong Pharmaceutical University， Guangdong Province， Guangzhou? ?510006， China

[Abstract] Pancreatic cancer is a kind of digestive system malignant tumor with concealed early manifestations， short survival period， high mortality and no radical treatment. When traditional Chinese medicine as a strong and effective adjuvant treatment combined with various conventional treatment of pancreatic cancer， it can achieve good synergistic effect. At the same time， it can reduce adverse reactions， tumor volume， pain and improve quality of life. This paper summarizes the clinical application of traditional Chinese medicine in the treatment of pancreatic cancer and its anti-tumor mechanism. It is expected to provide reference and help for the treatment of pancreatic cancer with traditional Chinese medicine and the research and development of new drugs in the future.

[Key words] Chinese medicine; Pancreatic cancer; Clinical application; Mechanism

胰腺癌是一種致死率極高的惡性腫瘤，有“癌癥之王”之稱，目前死亡率排名所有惡性腫瘤中的第4位[1]。胰腺癌屬于多因素誘發(fā)性疾病且近年來發(fā)病率一直上升，其發(fā)病機(jī)制與遺傳和環(huán)境因素均有關(guān)[2]。由于胰腺癌病因復(fù)雜，發(fā)病隱匿，確診時(shí)只有約20%的患者可在最佳治療時(shí)機(jī)得到治療。胰腺癌以手術(shù)治療為主，除手術(shù)外，化療和物理療法等也是治療胰腺癌的常見手段，而單純應(yīng)用這些手段對患者的生活質(zhì)量、存活周期以及癥狀的改善均無法取得令人滿意的效果。近些年，中藥輔助治療胰腺癌取得了良好的進(jìn)展，本文結(jié)合近些年文獻(xiàn)與臨床資料，現(xiàn)將中藥治療胰腺癌的方式及其作用機(jī)制分類進(jìn)行闡述。

1 中藥治療胰腺癌

1.1 中藥與手術(shù)治療相結(jié)合

手術(shù)治療是目前治療胰腺癌最常見也是唯一有望治愈胰腺癌的方法，而同時(shí)配合中藥輔助治療，則可有效緩解患者痛苦，縮短住院時(shí)間并延長生存期。趙亞東等[3]將161例胰腺癌R0切除術(shù)后患者隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組采用中醫(yī)辨證施治，如脾虛證患者給予四君子湯，陰虛證患者給予益胃湯等，對照組則采用西醫(yī)常規(guī)治療。結(jié)果顯示，治療組的無病生存率顯著高于對照組，說明中藥辨證治療在延長胰腺癌患者存活率方面具有一定的優(yōu)勢。林文等[4]將48例胰腺癌術(shù)后患者隨機(jī)分為對照組和實(shí)驗(yàn)組，對照組給予常規(guī)治療而實(shí)驗(yàn)組則在其基礎(chǔ)上給予超聲電導(dǎo)胃腸寧貼片（大黃、厚樸、枳實(shí)、芒硝等組成）治療。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者在術(shù)后腸道排便和排氣時(shí)間等方面明顯優(yōu)于對照組。說明給予中藥超聲電導(dǎo)配合治療能夠減輕患者的痛苦，療效明顯。

1.2 中藥與化療藥物相結(jié)合

化學(xué)療法是常見的治療癌癥手段之一。但化療藥物存在選擇性差，破壞人體免疫系統(tǒng)等副作用。而將中藥與其聯(lián)用治療胰腺癌，則可取得良好的協(xié)同治療效果。黃櫻慧等[5]將30例胰腺癌患者分為對照組與觀察組，對照組使用注射用鹽酸吉西他濱治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)用山甲白花湯，對比兩組結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療有效率高于對照組且不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。劉奇志[6]將72例中晚期胰腺癌患者隨機(jī)分為中藥組、化療組和中藥+化療組聯(lián)合治療組。中藥組采用小柴胡加味方治療;化療組口服替吉奧膠囊;中藥+化療聯(lián)合治療組將兩組藥物聯(lián)用。2個(gè)療程后結(jié)果表明，中藥+化療組在骨髓抑制與消化道反應(yīng)的化療毒副作用等方面明顯優(yōu)于其余兩組，表明柴胡湯加味方聯(lián)合替吉奧治療能改善患者生活質(zhì)量，降低化療毒副作用。

1.3 中藥與物理治療相結(jié)合

1.3.1 中藥聯(lián)合放療? 放療利用高能波殺死癌細(xì)胞，與中藥制劑聯(lián)合治療胰腺癌也取得了良好的治療效果。黃琪等[7]將60例胰腺癌患者隨機(jī)分為膈下逐瘀湯加味方聯(lián)合伽馬刀治療組與單純伽馬刀治療對照組，治療組在體重增加率、不良反應(yīng)減少率等方面均優(yōu)于對照組。陸運(yùn)鑫等[8]將40例胰腺癌患者隨機(jī)分成治療組與對照組。對照組患者給予射波刀治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)用益氣健脾化瘀方，結(jié)果顯示，治療組胰腺癌標(biāo)志物血清和癌胚抗原水平明顯低于對照組，且腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率和不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯降低，說明益氣健脾化瘀方聯(lián)合射波刀治療有較好的腫瘤局控作用。

1.3.2 中藥配合微創(chuàng)治療? 微創(chuàng)治療是一種重要的物理治療手段，高強(qiáng)度聚焦超聲法則是目前臨床上最流行的應(yīng)對胰腺腫瘤局部治療的微創(chuàng)治療方法。周素芹等[9]以52例局部晚期胰腺癌患者作為研究對象，將調(diào)脾抑胰方聯(lián)合高強(qiáng)度聚焦超聲治療患者，結(jié)果表明，該聯(lián)合治療可有效改善患者的疼痛評分、卡氏評分、體質(zhì)量等臨床受益指標(biāo)，亦可在一定程度上降低腫瘤標(biāo)志物血清CA19-9和癌胚抗原水平。王春雨等[10]將86例晚期胰腺癌患者隨機(jī)分成兩組，對照組只進(jìn)行高強(qiáng)度聚焦超聲治療，治療組在對照組之上聯(lián)用自擬疏肝健脾方進(jìn)行治療。結(jié)果表明，治療組的卡氏功能狀態(tài)評分高于對照組，疼痛視覺模擬評分則低于對照組，可見聯(lián)合疏肝健脾方可改善患者生存質(zhì)量。

2 中藥治療胰腺癌的作用機(jī)制

2.1 抑制胰腺癌細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡

2.1.1 調(diào)節(jié)信號通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡? 信號通路是指細(xì)胞內(nèi)能發(fā)揮功能的酶促反應(yīng)通路，許多中藥單體可以有效抑制胰腺癌細(xì)胞的多種信號通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，達(dá)到治療癌癥的目的。核因子活化B細(xì)胞κ輕鏈增強(qiáng)子（NF-κB）是一種可以控制DNA轉(zhuǎn)錄的重要蛋白復(fù)合體，抑制該信號通路會導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的易感性增加，加快細(xì)胞死亡。徐步遠(yuǎn)等[11]通過大黃素處理的裸鼠胰腺癌肝轉(zhuǎn)移模型發(fā)現(xiàn)，大黃素可抑制體內(nèi)胰腺癌肝轉(zhuǎn)移瘤NF-κB活性，同時(shí)上調(diào)含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶的表達(dá)，達(dá)到殺死胰腺癌細(xì)胞的目的。Duan等[12]發(fā)現(xiàn)，一定濃度的白藜蘆醇可通過干擾胰腺癌細(xì)胞系信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3和NF-κB的磷酸化，從而抑制NF-κB通路和其核轉(zhuǎn)位及相互作用，達(dá)到抑制癌細(xì)胞增殖的目的。Hedgehog是一種重要的細(xì)胞間信號通路，該通路與癌癥的形成密切相關(guān)。何春游等[13]發(fā)現(xiàn)，苦參堿可以通過對Hedgehog通路中腫瘤抑制基因Ptch與Smo蛋白表達(dá)的影響，對人胰腺癌細(xì)胞CFPAC-1增殖起到抑制作用。Li等[14]發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇同樣可以通過該信號通路抑制胰腺癌細(xì)胞生長，白藜蘆醇可以與Hedgehog信號通路相關(guān)的糖原結(jié)合，從而達(dá)到抑制細(xì)胞增殖的作用。應(yīng)激活化蛋白激酶JNK是哺乳類細(xì)胞絲裂原活化蛋白激酶MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的一個(gè)重要亞型，它在細(xì)胞的各種生理病理過程中扮演重要角色。Tian等[15]研究發(fā)現(xiàn)，蟾毒靈單體可以通過刺激JNK信號通路導(dǎo)致下調(diào)人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)抑制胰腺癌CAPAN-2細(xì)胞增殖的同時(shí)誘導(dǎo)其凋亡。Jing等[16]發(fā)現(xiàn)，姜黃素則可通過激活JNK信號通路增強(qiáng)Caspase-3、促細(xì)胞凋亡基因Bax，并減弱凋亡抑制基因Survivin和Bcl-2的表達(dá)來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2.1.2 誘導(dǎo)阻滯胰腺癌細(xì)胞周期與凋亡? 細(xì)胞周期是指細(xì)胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的全過程，中藥可干預(yù)引起胰腺癌細(xì)胞生長周期阻滯并促細(xì)胞凋亡。Aggarwal等[17]發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠有效抑制胰腺癌細(xì)胞G2/M期從而使細(xì)胞停止于DNA合成期或分裂末期，其機(jī)制是通過增強(qiáng)B細(xì)胞異位基因2 mRNA表達(dá)，上調(diào)細(xì)胞周期蛋白Cyclin依賴性激酶抑制因子p21和p27的表達(dá)水平，同時(shí)下調(diào)Cyclin D1和Cyclin E表達(dá)水平來實(shí)現(xiàn)。Kato等[18]研究表明，白藜蘆醇可通過抑制細(xì)胞周期素D1表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞周期阻滯，且因白藜蘆醇介導(dǎo)的胰腺癌細(xì)胞周期異常會導(dǎo)致細(xì)胞增殖和凋亡之間的失衡，從而抑制胰腺癌細(xì)胞增殖。

2.2 抑制腫瘤血管生成

腫瘤血管的生成可有效阻滯腫瘤的生長，許多中藥可以通過調(diào)節(jié)改變血管生成的相關(guān)因子從而達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。陳敏遠(yuǎn)等[19]與徐錦波等[20]通過在原位移植瘤胰腺癌細(xì)胞裸鼠模型上實(shí)驗(yàn)證實(shí)大黃素可以對新生血管起到抑制作用。其機(jī)制可能是大黃素通過改變新生血管相關(guān)的促血管生成素-1、促血管生成素-2、人血管生成素受體酪氨酸激酶-2、血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β1和Smad4因子的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。金屬蛋白酶是血管內(nèi)皮生長重要因子，何春游等[13]發(fā)現(xiàn)，苦參堿可以通過抑制金屬蛋白酶的表達(dá)使其促進(jìn)凋亡抑制胰腺癌細(xì)胞生長，從而抑制腫瘤血管形成。

2.3 抑制上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化

上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化是胚胎早期發(fā)育和器官生成過程中的一個(gè)重要基本過程，其相關(guān)信號通路在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起重要作用。李楠[21]通過大量研究表明，大黃素可以激活腫瘤抑制基因miRNA-1271，使其參與抑制腫瘤上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程、從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的miRNA起到治療胰腺癌的作用。楊慶龍[22]認(rèn)為，和厚樸酚可以有效抑制胰腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲，其機(jī)制可能是通過下調(diào)其Wnt/β-catenin信號通路中關(guān)鍵蛋白β-catenin的表達(dá)從而抑制其實(shí)現(xiàn)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)程來實(shí)現(xiàn)。

2.4 提高化療藥物耐藥性增敏性

長期使用化療藥物后，其耐藥性一般顯著提升導(dǎo)致治療效果明顯下降。中藥則可有效提升吉西他濱為主的化療藥物對患者的敏感性。王文龍等[23]發(fā)現(xiàn)，大黃素可以明顯改善胰腺癌細(xì)胞對吉西他濱的耐藥性，其機(jī)制是通過大黃素下調(diào)多藥耐藥基因-1的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。彭夢媛等[24]發(fā)現(xiàn)，姜黃素可逆轉(zhuǎn)SW1990細(xì)胞對吉西他濱的耐藥性，其機(jī)制可能與PI3K/AKT通路相關(guān)。

2.5 抑制腫瘤干細(xì)胞特性

腫瘤干細(xì)胞被認(rèn)為是造成癌癥轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)或是腫瘤對于化療、放療產(chǎn)生抗性的原因之一。中藥具有抑制胰腺癌干細(xì)胞的功能，如盛健等[25]發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素可通過抑制胰腺癌PANC-1細(xì)胞表面CD44、CD24、CD133及ALDH1的表達(dá)，從而抑制胰腺癌干細(xì)胞成球能力及成瘤能力。Shankar等[26]發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇同樣具有限制胰腺癌干細(xì)胞特性，從而延緩胰腺腫瘤的進(jìn)展與復(fù)發(fā)。其機(jī)制主要是通過抑制調(diào)節(jié)干細(xì)胞多能性相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子Nanog和Oct-4的蛋白表達(dá)、藥物耐藥基因表達(dá)、上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)基因表達(dá)等來實(shí)現(xiàn)。

3 小結(jié)與展望

腫瘤發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，目前缺乏根治腫瘤的治療方法。中藥作為一種輔助治療手段，臨床上已證實(shí)在結(jié)合多種方式治療胰腺癌時(shí)會產(chǎn)生協(xié)同作用，取得了良好的治療效果。這正符合中藥“多成分、多途徑、多靶點(diǎn)”相互作用的特點(diǎn)。可見研究中藥治療胰腺癌具有極高的臨床價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義。但筆者發(fā)現(xiàn)，在此方向諸多的文獻(xiàn)與臨床資料中，國內(nèi)期刊較多，國際期刊較少，且多數(shù)只是簡單地羅列了對照組與治療組的治療方案與結(jié)果的異同，缺乏理論基礎(chǔ)和作用機(jī)制的研究。我們?nèi)蘸髴?yīng)該多結(jié)合國內(nèi)外先進(jìn)熱門的技術(shù)手段，采用更前沿的實(shí)驗(yàn)技術(shù)，拓寬中藥臨床治療的新思路，加深對中藥作用機(jī)制研究的投入，為中藥治療腫瘤的臨床應(yīng)用和中藥領(lǐng)域抗癌新藥的研發(fā)提供依據(jù)。

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（收稿日期：2019-08-20? 本文編輯：李亞聰）