彭 欣，卿篤信

患者男性，75歲。因雙下肢浮腫5個月，加重伴腹脹1個月余，于2018年11月6日入院?；颊哂刑悄虿?0余年，2012年因黃疸住院，PET-CT示膽總管上段占位性病變，考慮膽管癌，遂在全麻下行肝膽管腫塊切除+膽囊切除+肝方葉Ⅳ段切除+膽腸內引流術。

病理檢查膽管壁重度慢性炎癥，管壁纖維增生，彌漫性淋巴細胞、漿細胞浸潤，淋巴濾泡形成。肝細胞濁腫變性，部分肝細胞輕度不典型增生，匯管區(qū)纖維結締組織及小膽管增生，炎性細胞浸潤。體檢：患者神清，心肺未見明顯異常。腹部膨隆，移動性濁音陽性。雙下肢水腫。生化檢查示肝酶高、白蛋白低，CT示肝硬化，IgG4 45.25 g/L，2周后復查IgG4 73.6 g/L，高度考慮IgG4相關性疾病、肝硬化，遂予以激素口服治療。2個月后因再發(fā)腹脹、腹水入院，腹水細胞學結果高度可疑癌細胞，遂完善腫瘤標志物、全身PET-CT、骨髓細胞學及多次腹水細胞學檢查，均未見惡性腫瘤證據(jù)。復查IgG 45.98 g/L。建議肝活檢，患者拒絕，遂將2012年手術病理切片加做IgG4免疫組化，病理診斷：膽總管全層較多淋巴細胞、漿細胞浸潤(圖1)，有淋巴濾泡形成，管壁內纖維組織增生，符合膽管重度慢性炎。免疫表型：CD38、CD138均(+)，CK19(上皮+)，CD、Insulin、Syn均(-)，Ki-67增殖指數(shù)為10%，IgG4陽性細胞計數(shù)80個/HPF，IgG(60個/HPF)，IgG4/IgG(>40%+，圖2)，符合IgG4相關性硬化性病變，伴神經纖維周圍炎。結合各項檢查未見腫瘤證據(jù)，明確診斷IgG4相關性硬化性膽管炎，繼續(xù)口服激素治療。隨訪至今，激素已停用，未見復發(fā)。

討論IgG4相關性疾病是自身免疫性疾病，累及全身多個器官組織，如胰腺、肝門膽管、甲狀腺、眼眶等部位[1]，IgG4相關性硬化性膽管炎的特征是血清中IgG4水平升高，IgG4陽性漿細胞大量浸潤，伴有肝纖維化和(或)膽管壁增厚處閉塞性靜脈炎，對類固醇反應良好。

圖1 膽總管全層較多淋巴細胞、漿細胞浸潤 圖2 IgG4呈陽性，SP法

2012年IgG4相關性硬化性膽管炎的臨床診斷標準[3]，包括影像學、血清學、多系統(tǒng)受累、組織病理學表現(xiàn)及對類固醇激素治療的效應?；顧z的組織病理學表現(xiàn)：(1)顯著的淋巴細胞、漿細胞浸潤和纖維化；(2)每高倍視野>10個IgG4陽性漿細胞浸潤；(3)席紋狀纖維化；(4)閉塞性靜脈炎。滿足以上4條中的任意3條可以確診為IgG4相關性硬化性膽管炎。由于該疾病被認識的時間不長，IgG4相關性硬化性膽管炎和膽管癌、胰腺癌、原發(fā)性硬化性膽管炎在臨床表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)等有許多共同的特點，導致IgG4相關性硬化性膽管炎患者易被誤診、誤治。2018年，IgG4相關性硬化性膽管炎臨床實踐指南[4]為IgG4相關性硬化性膽管炎準確診斷和安全、合理的治療提供指導。許多患者是通過術后病理檢查得以確診，本例術后進行病理組織染色，發(fā)現(xiàn)其病理特點滿足任意3條因而確診，并且使用激素治療后血清學迅速轉陰，對激素治療效果好，隨訪未出現(xiàn)復發(fā)。

IgG4相關性硬化性膽管炎臨床無特異性表現(xiàn)，通常為為黃疸、腹水等；影像學呈占位性病變特征，臨床對該疾病認識不足，常首先考慮膽管或胰腺腫瘤而過度治療，在未發(fā)現(xiàn)膽道突然切斷征的情況下，所有可疑肝外膽管癌的鑒別診斷均應考慮IgG4相關性硬化性膽管炎。因此，應行多部位標本細胞學檢查、全身檢查排查腫瘤。膽管術中取材少、滲血較均，可導致病理檢查失敗，組織病理學檢查陽性率不高，易誤診、漏診。IgG4相關性硬化性膽管炎常與自身免疫性胰腺炎有關，也可獨立出現(xiàn)，本例屬于孤立性IgG4相關性硬化性膽管炎。通過對孤立性IgG4相關性硬化性膽管炎和合并自身免疫性胰腺炎的IgG4相關性硬化性膽管炎比較分析[4]，發(fā)現(xiàn)孤立性IgG4相關性硬化性膽管炎患者血清IgG4水平和IgG4/IgG比值低于合并自身免疫性胰腺炎患者。因此診斷需依賴于多學科的合作，其中血清學、組織學和影像學對早期診斷發(fā)揮關鍵作用。病理醫(yī)師在發(fā)現(xiàn)有較多淋巴細胞、漿細胞浸潤的情況，也應考慮IgG4相關性硬化性膽管炎的可能。

IgG4相關性硬化性膽管炎易誤診，需與膽管癌、原發(fā)性硬化性膽管炎、胰腺癌等鑒別。膽管癌常表現(xiàn)為黃疸、膽管占位性病變，與IgG4相關性硬化性膽管炎表現(xiàn)類似，但多為重度黃疸、短期內呈進行性升高，膽管擴張明顯，高表達長鏈非編碼RNA SOX2OT[5]，而ISC黃疸較輕，IgG4明顯升高，激素有效者膽管狹窄可完全恢復，因此需要全面動態(tài)評估肝功能、血清IgG4、影像學、是否多系統(tǒng)受累，最終需要病理找到癌細胞予以確診。原發(fā)性硬化性膽管炎常合并炎癥性腸病[6]，膽管狹窄為多節(jié)段性，部分伴有IgG4升高，但多在兩倍以內[7]，堿性磷酸酶顯著升高，病理見膽管破壞、僵硬，膽道纖維化的“洋蔥皮”特征，與ISC有顯著差異。胰腺癌常常出現(xiàn)頑固性腹痛，向背部放射，消瘦乏力，胰頭癌易壓迫膽管出現(xiàn)黃疸，進行性加重，PAIP1蛋白表達水平明顯增高[8]，超聲內鏡細針穿刺獲取病理組織可對腫瘤類型進行分類[9]。有學者通過IgG4+B細胞受體克隆和IgG4/IgG RNA比值，鑒別IgG4相關性膽管炎/胰腺炎與上述三種疾病[10]。

目前，IgG4相關性硬化性膽管炎越來越受到重視，但對其認識依舊不足，提高對IgG4相關性硬化性膽管炎的認識，熟練掌握其特點及診斷方法，可以早期診斷，避免誤診、誤治。