李玉潔，黃亮亮，李 恒，呂季龍，吳海波

患者男性，25歲，發(fā)現(xiàn)右肩部色素性皮損3個(gè)月余就診?；颊?個(gè)月前無(wú)明顯誘因右肩部出現(xiàn)黑色丘疹，迅速增長(zhǎng)，伴輕度瘙癢，表皮無(wú)破潰，家族中無(wú)類(lèi)似疾病史。臨床診斷色素痣，行病變切除活檢。

病理檢查眼觀：送檢楔形皮膚組織一塊，大小0.7 cm×0.4 cm×0.3 cm，見(jiàn)0.4 cm×0.3 cm黑褐色結(jié)節(jié)狀隆起，表面無(wú)破潰，周邊皮膚呈暗紅色。鏡檢：病變處表皮灶性增生，釘突下延。腫瘤位于表皮和真皮交界處以及真皮層，兩側(cè)呈對(duì)稱(chēng)性生長(zhǎng)，但局部呈啞鈴狀向下浸潤(rùn)(圖1)，未累及皮下脂肪組織。位于表皮和真皮交界處的瘤細(xì)胞呈巢團(tuán)狀或散在排列，未見(jiàn)Kamino小體，也未見(jiàn)表皮內(nèi)瘤細(xì)胞播散。瘤細(xì)胞以短梭形細(xì)胞為主，易見(jiàn)含黑色素細(xì)胞，核分裂象不易查見(jiàn)。越往真皮深層瘤細(xì)胞以上皮樣細(xì)胞為主，細(xì)胞內(nèi)黑色素逐漸減少，瘤細(xì)胞散在分布于膠原纖維背景內(nèi)，核分裂象易見(jiàn)，可見(jiàn)個(gè)別非典型核分裂象(圖2)。上皮樣細(xì)胞和梭形細(xì)胞胞質(zhì)均豐富紅染，核仁較小但易查見(jiàn)?？梢?jiàn)少量多核細(xì)胞，但細(xì)胞異型性小。真皮層炎細(xì)胞浸潤(rùn)不明顯。腫瘤內(nèi)不見(jiàn)出血和壞死，也未見(jiàn)脈管和神經(jīng)侵犯。免疫表型：腫瘤細(xì)胞Melan-A(圖3)、p16(圖4)和S-100蛋白均(+)，CK、HMB-45、ALK、BRAF V600E均(-)，Ki-67增殖指數(shù)為5%。

病理診斷：(右肩部)非典型Spitz腫瘤。

討論隨著對(duì)Spitz黑色素細(xì)胞腫瘤研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)Spitz腫瘤具有獨(dú)特的臨床、形態(tài)學(xué)和分子特征，包括良性Spitz痣、惡性Spitz樣黑色素瘤以及非典型Spitz腫瘤(atypical Spitz tumor, AST)。AST通常表現(xiàn)為粉紅色至黑褐色的丘疹，呈半球形隆起，結(jié)節(jié)狀或息肉狀，直徑可大于1 cm，較少形成潰瘍[1]。Ludgate等[2]報(bào)道67例AST的臨床特征，發(fā)現(xiàn)61%患者為女性，中位發(fā)病年齡23.7歲，30%患者位于下肢，28%患者位于頭頸部，51%患者無(wú)黑色素沉積。AST缺乏一定的對(duì)稱(chēng)性，由上皮樣細(xì)胞、梭形細(xì)胞或兩者混合組成，呈膨脹性生長(zhǎng)方式。細(xì)胞內(nèi)色素較少，有中等至重度細(xì)胞異型性，核分裂象常見(jiàn)(每平方毫米2～6個(gè)細(xì)胞)，可見(jiàn)非典型核分裂象，缺乏成熟現(xiàn)象。向真皮深層及皮下組織浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，Kamino小體較少存在[3]。AST既可呈表皮增生、真皮表皮交界處痣細(xì)胞巢、細(xì)胞巢周邊裂隙形成等良性Spitz痣的形態(tài)學(xué)特征，也會(huì)出現(xiàn)與惡性黑色素瘤重疊的形態(tài)特征，包括有邊界不清、形態(tài)不對(duì)稱(chēng)、核顯著異型性、潰瘍形成、缺乏成熟現(xiàn)象、真皮深層核分裂象等。目前，對(duì)AST的病理診斷仍缺乏明確的組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，需綜合判斷才能做出診斷。免疫組化在AST中的應(yīng)用尚未得到廣泛報(bào)道，聯(lián)合檢測(cè)p16、HMB-45和Ki-67，有助于鑒別Spitz痣、AST和Spitz樣惡性黑色素瘤。Spitz痣通常伴有p16的表達(dá)，不表達(dá)HMB-45，Ki-67增殖指數(shù)較低；Spitz樣惡性黑色素瘤可出現(xiàn)p16表達(dá)缺失，少數(shù)表達(dá)HMB-45，Ki-67增殖指數(shù)高；AST 的增殖指數(shù)可認(rèn)為位于Spitz痣和Spitz樣惡性黑色素瘤之間。p16在伴9p21純合性缺失的AST中不表達(dá)，在伴9p21雜合性缺失的AST中陽(yáng)性率約66.7%[4]。本例瘤細(xì)胞表達(dá)p16，推測(cè)可能伴有9p21雜合性缺失。Spitz腫瘤常存在多種基因融合，如ROS1、NTRK1、RET、MET和ALK，以及HRAS、BAP1和BRAF等[5]。目前Spitz腫瘤可分為3種分子類(lèi)型：(1)HRAS基因突變；(2)BAP1基因缺失(常伴有BRAF激活)；(3)激酶融合。

圖1 腫瘤細(xì)胞局部呈啞鈴狀向下浸潤(rùn) 圖2 真皮內(nèi)可見(jiàn)個(gè)別非典型核分裂象 圖3 腫瘤細(xì)胞Melan-A呈彌漫陽(yáng)性，EnVision法 圖4 腫瘤細(xì)胞p16呈彌漫陽(yáng)性，EnVision法

鑒別診斷：(1)Spitz痣，好發(fā)于兒童和青少年，常見(jiàn)于下肢和軀干，女性多于男性，典型表現(xiàn)為境界清楚的丘疹或結(jié)節(jié)，形態(tài)較對(duì)稱(chēng)。鏡下可見(jiàn)表皮棘層增厚、痣細(xì)胞巢形成，從表皮真皮交界處向下至真皮深層，痣細(xì)胞逐漸成熟，痣細(xì)胞巢逐漸變小。表皮內(nèi)可見(jiàn)Kamino小體形成，位于表皮真皮交界處痣細(xì)胞巢內(nèi)常有裂隙形成，痣細(xì)胞缺乏異型性和核分裂象。細(xì)胞核Ki-67增殖指數(shù)較低，通常<2%。比較基因組雜交研究顯示，大多數(shù)Spitz痣不伴有染色體畸變，位于染色體11p上的HARS基因突變比較常見(jiàn)。(2)Spitz樣惡性黑色素瘤，好發(fā)于老年患者，病變較大，形態(tài)不對(duì)稱(chēng)。鏡下缺乏巢狀結(jié)構(gòu)，表皮內(nèi)可見(jiàn)廣泛的Paget樣擴(kuò)散，缺乏成熟現(xiàn)象。細(xì)胞高度異型性，核分裂象多見(jiàn)，核仁大而明顯，可形成潰瘍及腫瘤性壞死[3]。瘤細(xì)胞常HMB-45強(qiáng)陽(yáng)性，Ki-67增殖指數(shù)較高，通常>10%。(3)細(xì)胞性藍(lán)痣，常呈啞鈴狀，由短梭形細(xì)胞組成，亦可見(jiàn)上皮樣細(xì)胞，與AST相似。但細(xì)胞性藍(lán)痣位于真皮層，不侵犯表皮，常累及皮下組織，均與AST不同。此外細(xì)胞性藍(lán)痣很少出現(xiàn)染色體畸變，亦與AST不同。

治療及預(yù)后：AST預(yù)后較好，即使伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也較少發(fā)生遠(yuǎn)處播散，死亡更為罕見(jiàn)。Tlougan等[6]研究顯示，在近20 000例患有Spitz痣或非典型Spitz腫瘤的兒童及青少年，僅有2例死亡。其中8例患者伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，平均隨訪5年(1～10年)，6例無(wú)疾病復(fù)發(fā)的證據(jù)，復(fù)發(fā)2例中有1例死亡。在另一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪中[2]，57例AST患者進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢，有27例(47%)發(fā)生轉(zhuǎn)移，但僅1例復(fù)發(fā)并死亡。AST發(fā)生前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不罕見(jiàn)，但發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移卻非常罕見(jiàn)，因此不建議AST患者行前哨淋巴結(jié)活檢。本例隨訪11個(gè)月，未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。目前對(duì)于AST的治療無(wú)統(tǒng)一規(guī)范，大多數(shù)建議完整切除病灶，并進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。Massi等[3]建議手術(shù)切緣距病灶約3.5 mm最為合適，對(duì)于形態(tài)學(xué)類(lèi)似惡性黑色素瘤的AST，應(yīng)擴(kuò)大至1 cm。