趙 醒，申興斌

琥珀酸脫氫酶(succinatedehydrogenase, SDH)又稱線粒體復(fù)合體Ⅱ[1]，是三羧酸循環(huán)(琥珀酸轉(zhuǎn)變成延胡索酸)及線粒體呼吸鏈(線粒體電子傳遞鏈)中的重要組成部分。SDH家族包括SDHA、SDHB、SDHC及SDHD,近年研究發(fā)現(xiàn)SDH與多種腫瘤相關(guān)，常見腎細(xì)胞癌、胃腸道間質(zhì)瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤。SDH缺陷型腎細(xì)胞癌具有較強(qiáng)的遺傳性，大部分均與SDHB基因相關(guān)，因此目前對(duì)線粒體復(fù)合物Ⅱ功能異常的定義即免疫組化中SDHB表達(dá)缺失。WHO(2016)腎臟腫瘤新分類中，將SDH缺陷型腎癌列為腎癌的新增組織學(xué)類型，目前國內(nèi)外報(bào)道較少，尤其是具有顯著透明細(xì)胞乳頭狀特征的腫瘤未見相關(guān)報(bào)道。本文現(xiàn)報(bào)道1例具有透明細(xì)胞乳頭狀特征的SDH缺陷型腎細(xì)胞癌，分析其臨床病理特點(diǎn)、免疫表型、診斷及鑒別診斷，旨在提高認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料患者女性，58歲，10年前無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)腰痛，呈間斷性脹痛，無轉(zhuǎn)移、無擴(kuò)散。最近2個(gè)月左側(cè)腰痛癥狀較前加重，查泌尿系彩超：左腎實(shí)質(zhì)內(nèi)可見一大小25.1 mm×21.2 mm×21.3 mm中等稍強(qiáng)回聲結(jié)節(jié)，邊界清楚，形態(tài)規(guī)整。CDFI檢查：周邊可見散在的彩色血流，提示左腎實(shí)性結(jié)節(jié)，建議行進(jìn)一步檢查。泌尿系CT：左腎見一皮質(zhì)期明顯強(qiáng)化結(jié)節(jié)影，排泄期病灶強(qiáng)化程度減低；左腎另見一無強(qiáng)化結(jié)節(jié)影，邊界清，提示左腎占位，考慮惡性。?？茩z查：左側(cè)腎區(qū)叩擊痛，未聞及血管雜音；行腹腔鏡中轉(zhuǎn)開放左腎部分切除，術(shù)后檢查標(biāo)本可見左腎腫瘤完整切除。

1.2 方法標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定12 h，常規(guī)取材，包埋，切片，染色。由主治醫(yī)師和主任醫(yī)師鏡下觀察。免疫組化采用SP法染色，抗體CK7、CD117、CD10、vimentin、P504S、Ki-67、p53、CAIX、TFE-3、p63、CK(34βE12)、SDHB，均購自北京中杉金橋公司。同時(shí)設(shè)立陰性對(duì)照和陽性對(duì)照。

2 結(jié)果

2.1 眼觀腎組織1塊，大小3 cm×1 cm×1 cm，切開可見一大小1.5 cm×1.5 cm的腫物，灰黃色，包膜不明顯，邊界較清，質(zhì)地中等。

2.2 鏡檢低倍鏡下腫瘤組織與周圍正常組織邊界清楚(圖1)，大部分區(qū)域?yàn)楣軤?、乳頭狀排列，乳頭結(jié)構(gòu)可見真性纖維血管軸心(圖2)，未見出血、壞死。高倍鏡下可見大部分細(xì)胞具有豐富的透明胞質(zhì)，小到中等大，立方形(圖3)。核圓形或橢圓形，核仁不明顯，腫瘤細(xì)胞核多數(shù)位于細(xì)胞基底部，少數(shù)遠(yuǎn)離基膜或纖維血管軸心，核分裂象罕見(圖4)。部分細(xì)胞輕度嗜酸性，細(xì)胞核膜規(guī)則，染色質(zhì)細(xì)膩。

2.3 免疫表型腫瘤細(xì)胞CK7(圖5)、vimentin、CAIX、CK(34βE12)均陽性，SDHB(圖6)、CD117、CD10、P504S、p53、TFE-3、p63均陰性，Ki-67增殖指數(shù)約5%。

2.4 病理診斷(左腎)具有透明細(xì)胞乳頭狀特征的SDH缺陷型腎細(xì)胞癌。

3 討論

腎細(xì)胞癌的組織學(xué)亞型根據(jù)胞質(zhì)、結(jié)構(gòu)、細(xì)胞類型等特點(diǎn)進(jìn)行分類，隨著分子技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步，近年出現(xiàn)根據(jù)分子遺傳學(xué)特征命名的腫瘤，如SDH缺陷型腎細(xì)胞癌，在SDH家族的4個(gè)成員中，SDHB缺陷最常見，其次是SDHC、SDHD、SDHA，占腎細(xì)胞癌的0.05%～0.2%。自2004年首次報(bào)道以來，該腫瘤報(bào)道較少，尤其是大樣本病例報(bào)道。本文現(xiàn)報(bào)道1例具有透明細(xì)胞乳頭狀特征的SDH缺陷型腎細(xì)胞癌，并分析其臨床病理學(xué)特點(diǎn)、免疫表型、診斷及鑒別診斷。

圖1 腫瘤組織與周圍正常組織邊界清楚 圖2 腫瘤細(xì)胞呈乳頭狀排列，乳頭結(jié)構(gòu)可見真性纖維血管軸心 圖3 細(xì)胞具有豐富的透明胞質(zhì)，小到中等大小 圖4 腫瘤細(xì)胞核多數(shù)位于細(xì)胞基底部，少數(shù)遠(yuǎn)離基膜 圖5 腫瘤細(xì)胞CK7呈陽性，SP法 圖6 腫瘤細(xì)胞SDHB呈陰性，周圍正常腎組織呈陽性，SP法

3.1 臨床表現(xiàn)SDHB基因突變的人群中約14%患者發(fā)生腎細(xì)胞癌[2]，除腎癌以外，SDHB基因突變?nèi)巳阂装l(fā)生副神經(jīng)節(jié)瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤及胃腸道間質(zhì)瘤，15%患者有胃腸道間質(zhì)瘤病史，15%患者有副節(jié)瘤病史。SDH缺陷型人群具有較強(qiáng)的遺傳性，22%患者有家族性腎癌病史，26%患者有家族性副節(jié)瘤病史，4%患者有家族性胃腸道間質(zhì)瘤病史。有文獻(xiàn)報(bào)道22歲的SDH缺陷型腎細(xì)胞癌女性患者，其母親患有心臟嗜鉻細(xì)胞瘤。目前，未發(fā)現(xiàn)有效的診斷和治療策略。關(guān)于SDH缺陷型腎細(xì)胞癌大樣本報(bào)道較少，文獻(xiàn)報(bào)道的27例患者中最年輕的患者14歲，中位年齡37歲，性別差異不明顯，男性略多發(fā)，比例為1.7 ∶1[3-5]。本例患者無家族史及個(gè)人相關(guān)疾病史。

3.2 病理特征SDH缺陷型腎細(xì)胞癌肉眼可見腫瘤呈棕黃色到紅色不等，大部分為邊界清楚的實(shí)性腫瘤，亦可出現(xiàn)囊性變。腫瘤平均直徑55 mm，Kumar等[6]報(bào)道1例腫瘤直徑10 cm，質(zhì)地韌，位于左腎下極，部分區(qū)域出血呈深棕色，并可見3.2 cm的淡黃色區(qū)域。本例患者腫物大小1.5 cm×1.5 cm，灰黃色，包膜不明顯，邊界較清，質(zhì)地中等。該腫瘤以實(shí)性結(jié)構(gòu)為主伴囊性改變。瘤細(xì)胞具有特征性的胞質(zhì)內(nèi)空泡、包涵體，胞質(zhì)絮狀、嗜酸性，細(xì)胞核為均一的低級(jí)別。這些包涵體在超微結(jié)構(gòu)檢查中為巨大的線粒體，腫瘤內(nèi)常見肥大細(xì)胞。高級(jí)別組織學(xué)特征，如肉瘤樣改變、凝固性壞死、高級(jí)別的核等并不常見，且一旦出現(xiàn)即與侵襲性生物學(xué)行為有關(guān)。最顯著的形態(tài)學(xué)特征為腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)豐富，輕度嗜酸而不均勻，呈空泡狀或絮狀/羽毛狀。細(xì)胞核膜規(guī)則，染色質(zhì)細(xì)膩(類似神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤)，但有時(shí)也可出現(xiàn)高級(jí)別的細(xì)胞核形態(tài)。此外，透明細(xì)胞癌、乳頭狀腎細(xì)胞癌、未分類腎細(xì)胞癌的形態(tài)也有報(bào)道[7]。

本例患者鏡下呈透明細(xì)胞乳頭狀結(jié)構(gòu)，類似于腎臟的透明細(xì)胞乳頭狀癌，但其腫瘤細(xì)胞核并不呈線性排列并遠(yuǎn)離基膜，而是多數(shù)位于細(xì)胞基底部或中央。

3.3 免疫表型SDHB陰性是該腫瘤診斷的敏感而特異性標(biāo)志物。Gill等[8]報(bào)道顯示，對(duì)27例SDH缺陷型腎細(xì)胞癌進(jìn)行基因檢測(cè)，每例患者均可檢測(cè)到一種SDH亞基的缺失。即使SDHA、SDHC、SDHD基因突變，也會(huì)出現(xiàn)SDHB陰性，但在SDHB、SDHC、SDHD基因突變的病例中，腫瘤細(xì)胞SDHB陰性，但SDHA陽性。需警惕部分胞質(zhì)透明的腎細(xì)胞癌有時(shí)SDHB染色減弱，而非真陰性；此時(shí)不能診斷為SDHB缺陷型腎癌。腫瘤細(xì)胞一般表達(dá)PAX-8和EMA，僅30%病例CK陽性，CK7多數(shù)陰性，CgA、Syn、CD117均陰性。本例患者腫瘤細(xì)胞CK7、vimentin、CAIX、CK(34βE12)均陽性，SDHB、CD117、CD10、P504S、p53、TFE-3、p63均陰性，Ki-67增殖指數(shù)約5%。

3.4 鑒別診斷SDH缺陷型腎細(xì)胞癌可有多種組織學(xué)形態(tài)，故應(yīng)與多種腎臟腫瘤鑒別。(1)嗜酸細(xì)胞腺瘤：組織學(xué)表現(xiàn)為巢狀或管狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞有中等至大量嗜酸性、顆粒狀胞質(zhì)。免疫組化標(biāo)記CD117、SDHB均陽性，CK7陰性。(2)透明細(xì)胞乳頭狀腎細(xì)胞癌：腫瘤可呈管狀、乳頭狀、腺泡狀、囊性、帶狀和實(shí)性結(jié)構(gòu)，瘤細(xì)胞呈立方或矮柱狀，細(xì)胞質(zhì)豐富透明，均一的圓形細(xì)胞核呈線性排列并遠(yuǎn)離基膜，核仁不明顯，核分級(jí)大部分為WHO/ISUP 1級(jí)或2級(jí)。偶爾局灶可見較大細(xì)胞成群，常存在嗜酸性分泌物，CAIX染色呈特征性的杯口狀陽性，SDHB陽性。(3)MiT家族易位性腎細(xì)胞癌：t(6;11)腎癌形態(tài)學(xué)為雙向性，癌組織呈巢狀，由大小兩種上皮細(xì)胞組成，其中形態(tài)較小的上皮細(xì)胞呈巢狀排列并圍繞玻璃樣變的基膜樣物質(zhì)形成菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)，腫瘤周邊常見內(nèi)陷的腎小管。XP11.2易位相關(guān)的腎細(xì)胞癌主要由透明細(xì)胞構(gòu)成乳頭樣結(jié)構(gòu)，常伴有嗜酸性顆粒胞質(zhì)的瘤細(xì)胞組成的巢狀結(jié)構(gòu)，腫瘤通常表達(dá)TFE-3、CK及HMB-45，基因?qū)W檢測(cè)顯示Xp11.2染色體易位，導(dǎo)致TFE-3基因融合。

3.5 治療與預(yù)后該腫瘤大多數(shù)形態(tài)溫和，缺乏壞死且預(yù)后良好，當(dāng)腫瘤出現(xiàn)高級(jí)別的細(xì)胞核特征及凝固性壞死時(shí)，預(yù)后較差，腫瘤轉(zhuǎn)移率高達(dá)70%。Gill等[8]報(bào)道27例SDH缺陷型腎細(xì)胞癌患者隨訪0～368個(gè)月，平均55個(gè)月，33%的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，2例在5.5～30年后復(fù)發(fā)，4例死于腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移，組織學(xué)分級(jí)為WHO/ISUP 3級(jí)或4級(jí)，或可見凝固性壞死。對(duì)于組織學(xué)分級(jí)高、預(yù)后差的患者推薦使用VEGF途徑抑制劑，如多靶向小分子VEGF受體、哺乳動(dòng)物雷帕霉素(mTOR)或酪氨酸激酶抑制劑等[9]。

總之，SDH缺陷型腎細(xì)胞癌是一種新發(fā)現(xiàn)的組織學(xué)亞型，由于該病為遺傳性疾病，常呈多系統(tǒng)發(fā)病，且臨床報(bào)道較少，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行長期隨訪。