徐艷華，周秋媛，王紅莉

胸腺癌發(fā)病率低，僅占胸腺上皮性腫瘤的18%，常見(jiàn)類(lèi)型為鱗狀細(xì)胞癌，胸腺原發(fā)性黏液腺癌非常罕見(jiàn)。本文現(xiàn)報(bào)道1例胸腺原發(fā)性黏液腺癌，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在提高對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料患者女性，48歲，因體檢發(fā)現(xiàn)縱隔腫物5天入院，無(wú)明顯不適癥狀。CT示前縱隔胸腺區(qū)可見(jiàn)團(tuán)塊狀混雜密度影，邊界尚清，形態(tài)不規(guī)則，呈分葉狀改變，腫塊大小8 cm×4.9 cm，密度不均，可見(jiàn)結(jié)片狀低密度影及高密度鈣化影，增強(qiáng)掃描可見(jiàn)不均勻強(qiáng)化，其余雙肺紋理清楚，肺實(shí)質(zhì)內(nèi)未見(jiàn)明顯異常密度影及異常強(qiáng)化影。兩肺門(mén)影不大，結(jié)構(gòu)清晰，余未見(jiàn)異常，縱隔內(nèi)未見(jiàn)明顯腫大淋巴結(jié)影。無(wú)胸腔積液及胸膜增厚。其余影像學(xué)檢查示肺部、乳腺、女性生殖系統(tǒng)等均未見(jiàn)明顯異常，消化內(nèi)鏡檢查示胃腸道未見(jiàn)腫塊。遂行縱隔腫瘤切除+胸腺擴(kuò)大切除術(shù)，術(shù)中見(jiàn)左前上縱隔有一大小8 cm×5 cm的腫塊，壓迫左肺動(dòng)脈主干，界限欠清，局灶侵犯左側(cè)無(wú)名靜脈、心包、左側(cè)縱隔胸膜。

1.2 方法送檢手術(shù)標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，HE染色，免疫組化染色采用SP法，DAB顯色?？贵wCK、CD5、CK7、CK20、Villin、CDX-2、MUC-2、TTF-1、Napsin A、CD56、Syn、CgA、MC、Calretinin，均購(gòu)自北京中杉金橋公司，具體操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 眼觀灰紅色腫塊1個(gè)，大小9.5 cm×9 cm×4.5 cm，包膜完整，切開(kāi)呈多結(jié)節(jié)狀，切面灰白色，實(shí)性，質(zhì)中，伴鈣化及壞死，局部見(jiàn)囊腔，內(nèi)含灰褐色液體，外附少量脂肪組織。另送胸腺上背脂肪組織，內(nèi)捫及淋巴結(jié)數(shù)枚，直徑0.3～1.2 cm，雙側(cè)心隔角脂肪組織內(nèi)未捫及明顯結(jié)節(jié)。

2.2 鏡檢多量黏液背景下可見(jiàn)腫瘤性上皮細(xì)胞巢，細(xì)胞為立方狀、柱狀，呈腺泡狀、乳頭狀及篩狀結(jié)構(gòu)排列(圖1)，局部可見(jiàn)囊腔，并見(jiàn)良性上皮逐漸移行為異型上皮，形成復(fù)層、腺管樣結(jié)構(gòu)(圖2)，腫瘤周邊可見(jiàn)殘留的胸腺組織(圖3)。送檢胸腺上背淋巴結(jié)查見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移(2/19)。

2.3 免疫表型腫瘤細(xì)胞CK、CK7(圖4)、CK20(圖5)、Villin、CDX-2(圖6)、MUC-2均陽(yáng)性，CD5、TTF-1、Napsin A、CD56、Syn、CgA、MC、Calretinin均陰性，Ki-67增殖指數(shù)約60%。

2.4 病理診斷胸腺：黏液腺癌，腫塊大小9.5 cm×9 cm×4.5 cm，胸腺上背淋巴結(jié)(2/19)見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移，“雙側(cè)心隔角脂肪”未見(jiàn)癌浸潤(rùn)。

3 討論

原發(fā)性胸腺癌最常見(jiàn)類(lèi)型為鱗狀細(xì)胞癌，還有一些少見(jiàn)亞型，包括基底細(xì)胞樣癌、黏液表皮樣癌、淋巴上皮瘤樣癌、透明細(xì)胞癌、肉瘤樣癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[1]等。胸腺原發(fā)性黏液腺癌非常罕見(jiàn)，2003年Choi等[2]首次報(bào)道胸腺黏液腺癌，目前國(guó)外僅報(bào)道10余例[2-14]。WHO(2015)胸腺腫瘤新分類(lèi)中將胸腺癌分為4個(gè)亞型：乳頭狀腺癌、伴有腺樣囊性癌樣特征的胸腺癌、黏液腺癌及腺癌，非特殊類(lèi)型，其中非特類(lèi)型腺癌包括乳頭狀結(jié)構(gòu)的高級(jí)別腺癌、管狀腺癌和乳頭狀管狀腺癌。與舊版相比，WHO(2015)胸腺腫瘤新分類(lèi)將黏液腺癌作為一個(gè)新的獨(dú)立腫瘤。

本文總結(jié)文獻(xiàn)報(bào)道的14例胸腺黏液腺癌[2-12]，患者發(fā)病年齡15～82歲，男女比為1 ∶1.3，女性患者略多，腫塊直徑5.2～14.5 cm，部分患者有胸悶、胸痛、氣短、呼吸困難等癥狀，部分患者無(wú)明顯癥狀，體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)縱隔占位。本例為女性，48歲，腫塊直徑9.5 cm，體檢發(fā)現(xiàn)縱隔腫物，與文獻(xiàn)報(bào)道一致(表1)。

表1 15例胸腺黏液腺癌的臨床病理學(xué)特征

圖1 鏡下見(jiàn)多量黏液背景，細(xì)胞為立方狀、柱狀，呈腺泡狀、乳頭狀及篩狀結(jié)構(gòu)排列 圖2 良性上皮逐漸移行為異型上皮，形成復(fù)層、腺管樣結(jié)構(gòu) 圖3 腫瘤周邊殘留胸腺組織 圖4 腫瘤細(xì)胞CK7呈陽(yáng)性，SP法 圖5 腫瘤細(xì)胞CK20呈陽(yáng)性，SP法 圖6 腫瘤細(xì)胞CDX-2呈陽(yáng)性，SP法

組織學(xué)特點(diǎn)類(lèi)似于其他部位的黏液癌，多量黏液背景下可見(jiàn)腫瘤性上皮細(xì)胞巢，細(xì)胞呈立方狀、柱狀，呈腺泡狀、乳頭狀及篩狀結(jié)構(gòu)排列，周邊可見(jiàn)殘留的胸腺組織。文獻(xiàn)報(bào)道約1/3的胸腺癌起源于胸腺囊腫尤其是多房性胸腺囊腫[2，15]，本文總結(jié)15例胸腺黏液腺癌中有8例明確提示有囊腔(包括本例)，并見(jiàn)囊腔良性上皮與腺癌直接移行，與文獻(xiàn)報(bào)道一致，這也是胸腺原發(fā)性黏液腺癌最直接的依據(jù)。

CD5一直被認(rèn)為是支持胸腺起源的有力證據(jù)，在鱗狀細(xì)胞癌中敏感性高，可達(dá)90%。Maghbool等[10]報(bào)道CD5在胸腺癌中的陽(yáng)性率為67%，本組總結(jié)11例胸腺黏液腺癌有8例表達(dá)CD5(72%)，3例不表達(dá)(包括本例)。本例也不表達(dá)TTF-1和Napsin A，這兩個(gè)抗體是公認(rèn)的肺源性腫瘤的標(biāo)志物，之前報(bào)道的胸腺黏液腺癌也不表達(dá)TTF-1。CK20和CDX-2為腸分化標(biāo)志物，本文總結(jié)15例胸腺黏液腺癌中(包括本例)有10例行CK20檢測(cè)，其中有9例陽(yáng)性(90%)；6例檢測(cè)CDX-2有5例陽(yáng)性(83%)，本例CK20、CDX-2均陽(yáng)性。Moser等[11]報(bào)道1例胸腺黏液腺癌同時(shí)表達(dá)CK20、CDX-2，并總結(jié)43例胸腺癌報(bào)道，其中有11例具有腸型分化特點(diǎn)，從而認(rèn)為腸型分化腺癌可作為胸腺癌新的亞型。Kwon等[16]總結(jié)25例胸腺黏液腺癌及腺癌，非特殊類(lèi)型，發(fā)現(xiàn)具有腸型分化者預(yù)后更差。

目前胸腺黏液腺癌尚無(wú)特異性指標(biāo)可顯示其胸腺源性，胸腺原發(fā)性黏液腺癌是一種排除性診斷，需符合以下3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)才能診斷胸腺原發(fā)癌。(1)腫塊大部分位于胸腺區(qū)(前縱隔)；(2)腫塊周?chē)袣堄嘈叵俳M織；(3)身體其它部位無(wú)原發(fā)腫塊。本例腫塊位于前縱隔，腫塊周?chē)梢?jiàn)殘余的胸腺組織，且影像學(xué)提示肺部、乳腺、女性生殖系統(tǒng)等均未見(jiàn)明顯異常，消化內(nèi)鏡檢查示胃腸道未見(jiàn)腫塊，故排除其他部位黏液腺癌轉(zhuǎn)移。同時(shí)，還需與一些縱隔原發(fā)腫瘤鑒別。(1)黏液表皮樣癌：黏液性腫瘤細(xì)胞為多角形、柱狀或杯狀，呈實(shí)性團(tuán)塊或內(nèi)襯囊腫，除黏液性細(xì)胞外還可見(jiàn)實(shí)性分布的鱗狀上皮細(xì)胞和彌散分布的中間型細(xì)胞，利用組織學(xué)特點(diǎn)即可排除該病。(2)黏液性類(lèi)癌：屬于Alcian藍(lán)陽(yáng)性染色黏液樣基質(zhì)的罕見(jiàn)類(lèi)癌亞型，腫瘤直徑常較大(>8 cm)，可有局灶性的典型類(lèi)癌成分，如細(xì)胞呈帶狀(小梁狀)、實(shí)性巢狀、菊形團(tuán)、腺體樣結(jié)構(gòu)。本例結(jié)構(gòu)有部分相似之處，但CD56、Syn、CgA均陰性，排除該病。(3)上皮型間皮瘤(管狀乳頭狀變型)：最常見(jiàn)的上皮性間皮瘤變型，瘤細(xì)胞呈管狀和乳頭狀排列，部分病例還可見(jiàn)梁狀排列和類(lèi)似腺癌的腺腔結(jié)構(gòu)，腫瘤的間質(zhì)呈黏液樣、纖維黏液樣或致密纖維化，組織學(xué)結(jié)構(gòu)與黏液腺癌有較多類(lèi)似，本例MC、Calretinin均陰性，故排除該病。

目前胸腺黏液腺癌尚無(wú)最佳治療方案，治療仍以手術(shù)根治性切除為主，術(shù)后輔以放、化療。胸腺原發(fā)腺癌生存期4個(gè)月～10年不等，中位生存期24.9個(gè)月，5年生存率42.3%[17]。腫瘤的組織學(xué)分級(jí)、臨床分期和腫瘤是否完整切除是影響患者預(yù)后的重要因素。本文總結(jié)胸腺黏液腺癌的生存期為11～34個(gè)月，本例隨訪16個(gè)月，暫未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)及其它轉(zhuǎn)移性病灶。

本例結(jié)合發(fā)生部位、大體形態(tài)、組織學(xué)特征、免疫表型，并排除其他部位黏液腺癌轉(zhuǎn)移，診斷為胸腺原發(fā)性黏液腺癌。該病臨床罕見(jiàn)，應(yīng)結(jié)合臨床資料、影像學(xué)檢查和病理學(xué)檢查，以作出正確診斷，并及時(shí)處理。已有研究者檢測(cè)胸腺黏液腺癌有KRAS基因突變，但未檢測(cè)到EGFR基因突變及EML4-ALK融合基因，提示胸腺黏液腺癌存在與肺腺癌類(lèi)似的基因突變[12]。隨著醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，對(duì)該腫瘤將有更深入的認(rèn)識(shí)。