石晶

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，沈陽(yáng) 110001)

早期乳腺癌迄今為止尚無(wú)明確定義，較為公認(rèn)的是“可望永久性治愈的乳腺癌”或“早期能手術(shù)治療的乳腺癌”。一般指乳腺癌局限于局部區(qū)域范圍內(nèi)，手術(shù)能給予根治性切除者，對(duì)應(yīng)的TNM分期為Ⅰ、ⅡA、ⅡB和ⅢA(僅T3N1M0)期。乳腺外科治療經(jīng)歷了根治術(shù)、擴(kuò)大根治術(shù)、改良根治術(shù)和保留乳房術(shù)4個(gè)歷程。腫瘤的治療從單一的解剖生物學(xué)模式向社會(huì)-心理-生物學(xué)模式轉(zhuǎn)化。隨著系統(tǒng)治療的不斷進(jìn)步，保乳手術(shù)以及前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)的廣泛應(yīng)用，目前乳腺癌的治療模式從原來(lái)的“最大的可耐受治療”轉(zhuǎn)變?yōu)椤白钚〉挠行е委煛保瑧?yīng)用合理的綜合治療使患者在有效的腫瘤控制下，改善生活質(zhì)量。

綜合治療是指根據(jù)患者一般狀態(tài)、病理分型、臨床及病理分期、腫瘤生物學(xué)特點(diǎn)，如激素受體(HR)狀態(tài)，人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)免疫組化結(jié)果，基因檢測(cè)結(jié)果等相關(guān)信息，有計(jì)劃有目地的應(yīng)用包括手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療等各種手段，以達(dá)到提高治愈率，減輕患者痛苦，控制毒副反應(yīng)，合理應(yīng)用醫(yī)療資源，降低醫(yī)療相關(guān)費(fèi)用的目地。規(guī)范化治療是合理治療的重要原則，學(xué)習(xí)相關(guān)治療手段的適應(yīng)證、禁忌證及具體實(shí)施辦法，是進(jìn)行規(guī)范化治療的前提。本文對(duì)早期浸潤(rùn)乳腺癌的各種治療手段的相關(guān)問(wèn)題做一歸納總結(jié)。

1 新輔助治療

乳腺癌新輔助治療是指未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者在計(jì)劃的手術(shù)治療或手術(shù)加放療的局部治療前，以全身系統(tǒng)性治療作為乳腺癌的第一步治療。也可指局部晚期的乳腺癌首選進(jìn)行系統(tǒng)治療后腫瘤縮小并達(dá)到局部手術(shù)要求的系統(tǒng)治療。乳腺癌新輔助治療包括新輔助化療、新輔助內(nèi)分泌治療和新輔助靶向治療等多種方式。

目前，國(guó)際共識(shí)認(rèn)為所有需要進(jìn)行輔助化療的乳腺癌都可以給予新輔助化療。目前接受度較好的適應(yīng)證為：Ⅱ～Ⅲ期三陰性和HER-2陽(yáng)性乳腺癌，為新輔助化療的優(yōu)選人群。新輔助化療的目的包括兩方面。①局部治療的需要：把不可手術(shù)乳腺癌變成可以手術(shù)乳腺癌、把不可保乳乳腺癌變成可以保乳乳腺癌。②獲得遠(yuǎn)期療效的目的：通過(guò)新輔助治療，早期評(píng)估治療效果，根據(jù)術(shù)后的結(jié)果選擇性給予后續(xù)強(qiáng)化輔助治療。因此，新輔助治療的適應(yīng)證不再僅僅依據(jù)臨床分期，而應(yīng)在此基礎(chǔ)上結(jié)合腫瘤生物學(xué)特點(diǎn)、臨床分期及患者意愿來(lái)進(jìn)行個(gè)體化診療。術(shù)前化療常用方案用法用量參見(jiàn)表1。

2 手術(shù)治療

傳統(tǒng)的根治性手術(shù)已經(jīng)廣泛開(kāi)展，目前對(duì)于早期乳腺癌討論的熱點(diǎn)是保乳手術(shù)及腋窩淋巴結(jié)活檢術(shù)。

2.1 保乳手術(shù) 保乳手術(shù)實(shí)際上也經(jīng)歷興起，過(guò)熱和逐漸回歸理性的過(guò)程。由于保留乳房所帶來(lái)的巨大好處，使得西方國(guó)家的保乳手術(shù)率一度接近80%，但近年來(lái)隨著對(duì)保乳治療后相關(guān)問(wèn)題的涌現(xiàn)，保乳率不斷下降，目前在西方國(guó)家為40%～50%左右，我國(guó)三甲醫(yī)院的保乳率為10%～60%，而全國(guó)平均保乳率＜10%。保乳手術(shù)應(yīng)保證切緣的腫瘤學(xué)安全性，在切緣安全的基礎(chǔ)上保證一定的外形美觀，同時(shí)需要保證術(shù)后放、化療等綜合治療的規(guī)范實(shí)施，這是進(jìn)行保乳手術(shù)的必要前提。保乳治療的適應(yīng)證：腫瘤大小屬于T1和T2分期，且乳房有適當(dāng)體積，腫瘤與乳房體積比例適當(dāng)，術(shù)后能夠保持良好的乳房外形的早期乳腺癌患者。對(duì)于多灶性乳腺癌(同一個(gè)象限的多個(gè)病灶)，也可嘗試進(jìn)行保乳手術(shù)。臨床Ⅲ期患者(炎性乳腺癌除外)經(jīng)術(shù)前治療降期后達(dá)到保乳手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)也可以慎重考慮。絕對(duì)禁忌證包括：病變廣泛，且難以達(dá)到切緣陰性或理想保乳外型；彌漫分布的惡性特征鈣化灶；腫瘤經(jīng)局部廣泛切除后切緣陽(yáng)性，再次切除后仍不能保證病理切緣陰性者；炎性乳腺癌。

2.2 腋窩淋巴結(jié)活檢術(shù) 乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)(SLNB)是一項(xiàng)評(píng)估腋窩分期的活檢技術(shù)，可準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)腋窩淋巴結(jié)的病理學(xué)狀態(tài)，對(duì)于腋窩淋巴結(jié)陰性的患者，可安全有效地替代腋窩淋巴結(jié)廓清術(shù)(ALND)，從而顯著減少手術(shù)的并發(fā)癥，改善患者的生活質(zhì)量。對(duì)于初始狀態(tài)臨床評(píng)估即為腋窩淋巴結(jié)陰性的患者，無(wú)論該患者是否接受新輔助治療，均適合進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)。對(duì)于手術(shù)前評(píng)估存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，目前認(rèn)為不適合進(jìn)行SLNB。爭(zhēng)論的焦點(diǎn)是初始評(píng)估存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，經(jīng)過(guò)有效的新輔助治療后臨床評(píng)估為腋窩淋巴結(jié)陰性的患者是否適合進(jìn)行S L N B，關(guān)于這個(gè)問(wèn)題目前被相對(duì)廣泛接受的意見(jiàn)是：初始評(píng)估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)為cN2及以上的患者或者組織學(xué)分型為非三陰型非H E R-2陽(yáng)性型患者不適合進(jìn)行SLNB。原因是分期過(guò)晚，腋窩淋巴結(jié)真正轉(zhuǎn)陰性的機(jī)會(huì)較小。非三陰型非HER-2陽(yáng)性型本身對(duì)化療的敏感度較差，腋窩淋巴結(jié)真正轉(zhuǎn)陰的機(jī)會(huì)較小。

表1 術(shù)前化療常用方案用法用量

3 術(shù)后放療

過(guò)去幾十年里，改良根治術(shù)后放療的價(jià)值經(jīng)歷了一個(gè)發(fā)展過(guò)程。早期隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，改良根治術(shù)后放療可明顯降低局部區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并改善疾病特異性生存，但無(wú)總生存獲益。推測(cè)放療的總生存獲益可能被治療相關(guān)毒性所抵消，也可能是因?yàn)樵缒耆狈τ行У娜碇委?，單純局部治療很難承擔(dān)改善總生存的大任。隨著有效的全身治療的使用，以及采用現(xiàn)代放療技術(shù)，放療的總生存獲益才凸顯出來(lái)。三項(xiàng)大型近代隨機(jī)研究(DBCG 82b、DBCG 82c和British Columbia研究)為改良根治術(shù)后腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性患者的放療價(jià)值提供了明確證據(jù)。目前對(duì)于腋窩淋巴結(jié)4枚及以上的患者來(lái)說(shuō)，術(shù)后放療為標(biāo)準(zhǔn)推薦。對(duì)1～3個(gè)淋巴結(jié)陽(yáng)性患者是否需要接受術(shù)后放療存在一定爭(zhēng)議。2017年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)指南指出，雖然既往研究發(fā)現(xiàn)放療可降低局部區(qū)域復(fù)發(fā)率和乳腺癌死亡率，但是有些患者本身復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低，放療弊大于利。低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群包括：年齡＞40～45歲， 腫瘤負(fù)荷小(T1，無(wú)脈管瘤栓，1個(gè)淋巴結(jié)陽(yáng)性，淋巴結(jié)小灶陽(yáng)性)，生物學(xué)行為好，低分級(jí)，雌激素受體(ER)。因此，對(duì)于腋窩1～3個(gè)淋巴結(jié)陽(yáng)性患者決定是否放療時(shí)，需要結(jié)合臨床病理特征，選擇有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、可從術(shù)后放療獲益的患者亞群。例如年齡＜45歲、T2、內(nèi)象限、組織學(xué)3級(jí)、有脈管瘤栓、ER陽(yáng)性、HER-2陽(yáng)性但未接受抗HER2靶向治療、腋窩淋巴結(jié)清掃數(shù)＜10個(gè)、腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性數(shù)2～3個(gè)等。

4 術(shù)后輔助化療、輔助靶向治療及輔助內(nèi)分泌治療

目前乳腺癌術(shù)后輔助系統(tǒng)治療對(duì)分子分型的依賴(lài)程度很高。①Luminal A型：大多數(shù)患者僅需內(nèi)分泌治療，一些高?；颊?比如淋巴結(jié)轉(zhuǎn) 移＞4枚)需加用化療。②Luminal B型(HER-2陰性)：全部患者均需內(nèi)分泌治療，大多數(shù)患者需要加用化療。是否加用化療需要綜合考慮激素受體表達(dá)高低，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，以及患者狀態(tài)等。③HER-2陽(yáng)性(HR陽(yáng)性)：大部分患者均需接受化療+抗HER-2治療+內(nèi)分泌治療。本亞型患者常規(guī)予以化療，只有極少部分分期特別早的患者可以豁免化療及抗HER-2治療。④HER-2陽(yáng)性(HR陰性)：大部分患者接受化療+抗HER-2治療。抗HER-2治療對(duì)象：pT1b及更大腫瘤，或淋巴結(jié)陽(yáng)性。⑤三陰型：患者除非分期很早，絕大部分均接受化療。

乳腺癌術(shù)后輔助治療注意事項(xiàng)：①若無(wú)特殊情況，一般不建議減少化療的周期數(shù)。②一般推薦首次給藥劑量應(yīng)按推薦劑量使用，若有特殊情況需調(diào)整時(shí)不得低于推薦劑量的85%，后續(xù)給藥劑量應(yīng)根據(jù)患者的具體情況和初始治療后的不良反應(yīng)，可以1次下調(diào)20%～25%。每個(gè)輔助化療方案僅允許劑量下調(diào)2次。③輔助化療一般不與內(nèi)分泌治療或放療同時(shí)進(jìn)行，化療結(jié)束后再開(kāi)始內(nèi)分泌治療，放療與內(nèi)分泌治療可先后或同時(shí)進(jìn)行。

因此，早期乳腺癌合理治療計(jì)劃的制定與實(shí)施必須以循證醫(yī)學(xué)結(jié)果為依據(jù)，參考實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，充分考慮患者本人具體情況，為患者提供最佳治療方案。