彭瑋 羅海彥

[摘要]缺血性腦卒中指各種原因引起的局部腦組織供血?jiǎng)用}的血流障礙，導(dǎo)致腦組織缺血低氧性變性壞死，同時(shí)出現(xiàn)相應(yīng)的臨床神經(jīng)功能缺失，是人類疾病譜中致殘率最高的疾病之一，給患者家庭及整個(gè)社會(huì)都帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。在缺血性腦卒中的TOAST病因分型中，顱內(nèi)大動(dòng)脈粥樣硬化引起的顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄約占比例17.3%，在該類型中血管內(nèi)介入治療得到了廣泛應(yīng)用。隨著血管內(nèi)支架治療的不斷開(kāi)展，支架內(nèi)再狹窄（ISR）等遠(yuǎn)期并發(fā)癥也越來(lái)越受到關(guān)注。本文在近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究的基礎(chǔ)上，對(duì)ISR的發(fā)生率、發(fā)生機(jī)制、危險(xiǎn)因素、評(píng)估方法、應(yīng)對(duì)措施等方面進(jìn)行綜述，以期為顱內(nèi)不同血管內(nèi)支架治療的安全性及有效性提供輔證，并在顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中治療方式的選擇及患者圍術(shù)期和遠(yuǎn)期管理上提供幫助。

[關(guān)鍵詞]支架內(nèi)再狹窄;顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化;缺血性腦卒中;支架置入術(shù)

[中圖分類號(hào)] R651.15? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）3（a）-0021-04

Research progress of in-stent restenosis after stent implantation in symptomatic atherosclerotic intracranial stenosis

PENG Wei? ?LUO Hai-yan

Department of Neurology， the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing? ?400010， China

[Abstract] Ischemic stroke refers to the disturbance of blood flow in the blood supply artery of the local brain tissue caused by various reasons， which leads to the ischemic hypoxic degeneration and necrosis of the brain tissue. At the same time， the corresponding clinical neurological function loss occurs. It is one of the diseases with the highest disability rate in the human disease spectrum， which brings heavy burden to the patients′ family and the whole society. In the TOAST etiology classification of ischemic stroke， the proportion of intracranial artery stenosis caused by large intracranial atherosclerosis is about 17.3%， in which intravascular interventional therapy has been widely used. With the development of stent therapy， long-term complications such as in-stent restenosis （ISR） have attracted more and more attention. On the basis of the research at home and abroad in recent years， this paper reviews the incidence， mechanism， risk factors， assessment methods and Countermeasures of ISR， so as to provide evidence for the safety and effectiveness of different intracranial endovascular stent therapy， and to provide help in the selection of treatment methods of intracranial atherosclerotic ischemic stroke and the perioperative and long-term management of patients.

[Key words] In-stent restenosis; Atherosclerotic stenosis; Ischemic stroke; Stent implantation

隨著近年來(lái)我國(guó)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人們的生活方式和健康管理習(xí)慣發(fā)生了巨大改變，疾病譜也在不斷進(jìn)化，卒中也不列外。一項(xiàng)收集了1984～2004年間14 584例卒中病例的研究表明，出血性卒中的發(fā)生率以每年1.7%的速度降低，而缺血性卒中的發(fā)生率正在以每年8.7%的速度增長(zhǎng)[1]。顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化正是全球范圍卒中的最常見(jiàn)病因之一，同時(shí)較其他病因有著更高的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[2]。就世界范圍而言，白種人中以顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）為病因的卒中占了所有卒中的5%～10%，黑種人中該比例為15%～29%，而亞洲人則高達(dá)30%～50%[3-8]。而我國(guó)腦卒中已上升至疾病死亡率的首位，1999～2013年，中國(guó)33個(gè)省級(jí)地區(qū)中，腦血管病由15個(gè)省級(jí)地區(qū)一躍成為27個(gè)省級(jí)地區(qū)的主要死亡原因[9]。目前，對(duì)于ICAS的主要治療方案有3種，即藥物治療、外科手術(shù)治療和血管內(nèi)介入治療。血管內(nèi)介入治療分為單純球囊擴(kuò)張術(shù)和顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄支架置入術(shù)（intracranial artery stenosis stent，ICASS）[10]，后者的應(yīng)用更加廣泛，雖然SAMMPRIS和VISSIT試驗(yàn)曾經(jīng)對(duì)ICASS的安全性提出質(zhì)疑，但其后規(guī)模不等的許多項(xiàng)研究再次證實(shí)了ICASS的安全性及有效性，而其在有效緩解臨床癥狀的同時(shí)，也面臨著顱內(nèi)動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄（in-stent stenosis，ISR）等近遠(yuǎn)期并發(fā)癥的挑戰(zhàn)。

1顱內(nèi)動(dòng)脈ISR的定義、分類、病理學(xué)表現(xiàn)

1.1定義

顱內(nèi)動(dòng)脈ISR定義為支架內(nèi)或支架附件5 mm距離內(nèi)發(fā)生的>50%的狹窄[11]。

1.2分類

根據(jù)狹窄程度的不同，>70～80%的ISR常被單獨(dú)劃分為中重度。同時(shí)，由于顱內(nèi)血管解剖形態(tài)學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)、斑塊特征等的差異，支架置入及ISR病灶所在的血管不同，頸內(nèi)動(dòng)脈ISR、椎基底動(dòng)脈ISR及大腦中動(dòng)脈ISR等支架植入率較高，而較多為研究者關(guān)注。

1.3病理學(xué)表現(xiàn)

ISR的病理學(xué)表現(xiàn)目前仍缺乏相關(guān)研究，而在冠狀動(dòng)脈ISR的研究中，Mehran等[12]認(rèn)為冠狀動(dòng)脈ISR有形態(tài)學(xué)和臨床上的兩種定義，從形態(tài)學(xué)上又分為4種類型，分別為Ⅰ型（局灶型）：狹窄位在支架內(nèi)且長(zhǎng)度≤10 mm;Ⅱ型（彌散型）：狹窄位于支架內(nèi)且長(zhǎng)度>10 mm;Ⅲ型（增生型）：狹窄在支架外且長(zhǎng)度>10 mm;Ⅳ型（閉塞型）：完全閉塞的支架內(nèi)再狹窄。以上4種類型的ISR，預(yù)示患者對(duì)血運(yùn)重建的需要分別為19%、35%、50%和98%。因顱內(nèi)血管介入術(shù)后的ISR與冠狀動(dòng)脈有許多相似之處，冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后的ISR分類可能會(huì)提供一些幫助。而顱內(nèi)動(dòng)脈ISR的明確分類及對(duì)可能需要血運(yùn)重建的預(yù)測(cè)相關(guān)研究仍需繼續(xù)開(kāi)展。

2顱內(nèi)動(dòng)脈ISR的檢測(cè)方式及發(fā)生率

2.1檢測(cè)方式

ISR檢測(cè)方式的不同對(duì)支架ISR的判定有一定的影響。目前一致認(rèn)可的可以用于顱內(nèi)動(dòng)脈ISR檢測(cè)的有雙重超聲檢查（duplex ultrasound examination）/顱彩色多普勒超聲（transcranial color code sonography，TCCS）、血管內(nèi)造影術(shù)（digital subtraction angiography，DSA）、高分辨磁共振（high-resolution MRI，HMRI）、計(jì)算機(jī)斷層攝影血管造影術(shù)（CTA）等。在檢測(cè)基底動(dòng)脈ISR時(shí)，將經(jīng)TCCS測(cè)量結(jié)果單獨(dú)與血管造影結(jié)果進(jìn)行比較，工作特征曲線ROC分析顯示，以132 cm/s收縮期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）為截止值時(shí)，ISR≥50%的檢測(cè)曲線下面積（AUC）為1.00，敏感性和特異性均為100%[13]。當(dāng)雙重超聲檢查頸內(nèi)動(dòng)脈ISR>50%時(shí)，PSV≥224 cm/s，而當(dāng)ISR>80%時(shí)，PSV≥325 cm/s[14-15]。

2.2發(fā)生率

AbuRahma等[16]對(duì)450例患者進(jìn)行了平均時(shí)間為40.3個(gè)月的隨訪，結(jié)局指標(biāo)為ISR的發(fā)病率，并對(duì)收集到的前瞻性數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，研究顯示，ISR的發(fā)生率為23.0%，其中>80%ISR的發(fā)生率為7.4%。隨著隨訪時(shí)間的增加，ISR的發(fā)生率呈增高趨勢(shì)，這種趨勢(shì)在>80%ISR中尤為明顯，其中19例（4.3%）患者出現(xiàn)了短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA），4例（0.7%）出現(xiàn)了腦梗死。Moon等[17]通過(guò)對(duì)121例患者平均38個(gè)月的隨訪觀察中發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈粥樣硬化（n=57）占所有支架介入治療血管的42.9%，而在23例ISR病例中占15例，其再狹窄率明顯高于動(dòng)脈粥樣硬化原發(fā)病變（26.3% vs. 10.5%，P=0.017）。而Ronchey等[18]通過(guò)對(duì)877例患者的1000個(gè)病灶進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)45.5個(gè)月的隨訪，結(jié)果顯示，頸內(nèi)動(dòng)脈ISR的發(fā)生率為3.2%。在椎基底動(dòng)脈方面，Chen等[19]的研究通過(guò)血管內(nèi)造影證實(shí)得出，椎動(dòng)脈口處支架術(shù)后ISR的發(fā)生率為14.6%。Zheng等[20]對(duì)283例患者進(jìn)行6～12月的隨訪，結(jié)果顯示，經(jīng)DSA證實(shí)的椎基底動(dòng)脈ISR的發(fā)生率為20.5%，其中顱內(nèi)段和顱外段分別為29.6%和14.8%。

綜上所述，ISR的發(fā)生率在可接受范圍內(nèi)，但受樣本量、手術(shù)操作、支架置入部位、支架類型、隨訪時(shí)間、檢測(cè)方式等混雜因素的影響，目前研究報(bào)道的ISR的發(fā)生率在3%～30%，顱內(nèi)段ISR的發(fā)生率較顱外段成倍增加，隨訪時(shí)間增加可能會(huì)增加ISR的發(fā)生率，更大規(guī)模、更長(zhǎng)時(shí)間隨訪的研究仍有待開(kāi)展。同時(shí)，ISR的發(fā)生率與癥狀性ISR及支架后卒中事件的發(fā)生率并不匹配，有癥狀的ISR中再次發(fā)生卒中事件的比例較低，其相關(guān)性仍需進(jìn)一步研究。

3 ISR的病因、發(fā)生機(jī)制及影響因素

3.1病因

目前顱內(nèi)動(dòng)脈ISR的病因仍不明確。類比冠狀動(dòng)脈ISR，顱內(nèi)動(dòng)脈ISR的發(fā)病機(jī)制包括器械、合并疾病、生活習(xí)慣等多種因素。

3.2發(fā)生機(jī)制

機(jī)械可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接病理?yè)p傷，在冠狀動(dòng)脈ISR最常見(jiàn)的因素之一為侵襲性內(nèi)膜增生[21]，該因素同樣在顱內(nèi)動(dòng)脈ISR的形成中占據(jù)了重要地位。Yamashita等[22]認(rèn)為，新生內(nèi)膜增生和支架置入前動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的潰瘍形成與支架置入術(shù)后24個(gè)月患者出現(xiàn)ISR有關(guān)。其研究顯示，27.8%的患者在支架置入后2周通過(guò)3D CTA成像可檢測(cè)出低密度區(qū)（新生內(nèi)膜增生），該部分患者被證實(shí)，其術(shù)后24個(gè)月較術(shù)后2周未檢測(cè)出低密度區(qū)的患者的支架內(nèi)有更厚的新生內(nèi)膜增生層[22]。而關(guān)于內(nèi)膜增生的病理生理機(jī)制仍飽受爭(zhēng)議，有學(xué)者認(rèn)為內(nèi)膜增生是由平滑肌細(xì)胞增殖引起，有研究對(duì)冠狀動(dòng)脈切除的ISR病變進(jìn)行恢復(fù)并行組織學(xué)分析，結(jié)果顯示大量的泡沫巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞浸潤(rùn)，提示炎癥是ISR病變部位的特征，進(jìn)而認(rèn)為ISR或與巨噬細(xì)胞吞噬造成的“炎性新內(nèi)膜”有關(guān)[23]。但該機(jī)制尚未在顱內(nèi)動(dòng)脈中得到證實(shí)。

3.3影響因素

多項(xiàng)研究表明，無(wú)論是椎基底動(dòng)脈還是頸內(nèi)動(dòng)脈，ISR都與治療前狹窄程度、支架直徑、支架類型、殘余狹窄程度、藥物使用情況顯著相關(guān)。

已有研究表明，藥物洗脫支架相比裸支架在治療股髂動(dòng)脈ISR時(shí)有更好的血運(yùn)重建效果和更低的再狹窄率[24]，在顱內(nèi)動(dòng)脈亦是如此。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧和META分析顯示，應(yīng)用藥物洗脫支架可以顯著降低ISR的發(fā)生率，與SAMMPRIS和VISSIT試驗(yàn)中的支架或醫(yī)療管理組相比，血管內(nèi)藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）植入是一種相對(duì)安全有效的方法。植入DES后，圍術(shù)期并發(fā)癥（死亡率= 0）的發(fā)生率為6.0%（95%CI 2.0%～11.9%），長(zhǎng)期并發(fā)癥發(fā)生率為2.2%（95%CI 0.7%～4.5%），ISR率為4.1%（95%CI 1.6%～7.7%），癥狀性ISR率僅為0.5%（95%CI 0～2.2%）[25]。

多因素回歸分析與逐步邏輯回歸分析均提示：支架直徑是椎基底動(dòng)脈ISR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，支架直徑越小則風(fēng)險(xiǎn)越高（風(fēng)險(xiǎn)比0.504，95%CI 0.294～0.864）[19-20]。頸動(dòng)脈支架置入術(shù)后即刻的支架直徑也與再狹窄率成顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.37，P<0.01）[26]。同樣，較高的術(shù)前狹窄率可能意味著圍術(shù)期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較高，但需要更多臨床數(shù)據(jù)支撐。

一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的亞組分析表明，相比出現(xiàn)ISR的患者，未出現(xiàn)ISR的患者的內(nèi)源性組織激肽釋放酶（tissue kallikrein，TK）水平更高，同時(shí)術(shù)后6個(gè)月的內(nèi)源性TK水平低于出現(xiàn)ISR的患者[27]。合并了其他疾病，如同側(cè)頸部手術(shù)/放療史、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等均會(huì)增加頸內(nèi)動(dòng)脈ISR的發(fā)生機(jī)會(huì)。

動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊性質(zhì)對(duì)ISR的發(fā)生率也有重要意義。一項(xiàng)病理表型研究提示，顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊性質(zhì)分布為：12%的斑塊出血，12%的新生血管系統(tǒng)，13%的腔內(nèi)血栓，20%的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，25%的動(dòng)脈鈣化[28]。且大腦中動(dòng)脈（MCAs）（左、右）、椎動(dòng)脈（VAs）（較多受累側(cè)）和基底動(dòng)脈（BAs）的斑塊特征并不相同。MCA比VA（69% vs. 25%，P=0.003）和BA（69% vs. 38%）有更多的偏心（與同心）斑塊（69% vs. 38%，P=0.03）。腔內(nèi)血栓在BA中更為常見(jiàn)，而鈣化最常見(jiàn)于VA動(dòng)脈粥樣硬化病變[28]。Moon等[17]通過(guò)單因素分析，證實(shí)鈣化斑塊的存在與頸內(nèi)動(dòng)脈ISR的發(fā)生率顯著相關(guān)（P=0.02）。此外其他研究同樣證實(shí)了斑塊的鈣化（斑塊Ⅲ/Ⅳ）是頸內(nèi)動(dòng)脈ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=36，95%CI=12.3～40.1，P<0.001）[18]，提示根據(jù)不同血管的不同斑塊特征，可以一定程度上預(yù)測(cè)ISR的發(fā)生率，但目前相應(yīng)的研究仍較少。

除此之外，不良的生活方式，如吸煙、飲酒量也被證實(shí)與ISR的發(fā)生有關(guān)，吸煙患者的ISR發(fā)生率更高，且與無(wú)吸煙史的患者有顯著差異。同時(shí)，隨著飲酒量的增加，椎基底動(dòng)脈ISR的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[20]。

4治療及預(yù)防措施

ISR的治療方式目前仍在探索中，其治療方式與是否有臨床癥狀及癥狀的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。目前，針對(duì)無(wú)癥狀的ISR可以選擇保守治療及密切隨訪，癥狀性ISR則需進(jìn)行相關(guān)臨床干預(yù)。首先是探索和控制吸煙、飲酒等危險(xiǎn)因素，進(jìn)行血壓、血糖的管理，常規(guī)抗血小板聚集及降脂穩(wěn)斑等卒中二級(jí)預(yù)防。此外，目前較多的研究集中在支架方向。如前所述，DES相比裸支架有更低的ISR發(fā)生率。不過(guò)，雖然DES可以通過(guò)抑制血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）增殖來(lái)降低ISR發(fā)生率，但是支架內(nèi)抗增殖藥物對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cell，EC）的作用同時(shí)會(huì)導(dǎo)致再內(nèi)皮化的延遲，即推遲血管的愈合和促使支架血栓形成等副作用。有學(xué)者提出通過(guò)一種VSMC靶向RNA適配體，可以阻止細(xì)胞遷移并抑制內(nèi)膜的形成，以允許血管愈合，同時(shí)防止再狹窄，這些發(fā)現(xiàn)為細(xì)胞靶向RNA治療血管疾病奠定了基礎(chǔ)[29]。

介入治療也被證明是治療癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈ISR的安全、可行方式。有研究回顧性分析了21例癥狀性ISR患者，其中10例采用單純球囊擴(kuò)張術(shù)（48.6%），11例采用支架植入術(shù)（52.4%），術(shù)后僅有1例患者出現(xiàn)穿支事件，但并未出現(xiàn)明顯后遺癥;術(shù)后造影隨訪患者11例（52.4%），發(fā)現(xiàn)3例ISR患者（27.3%），其中1例行再次介入治療[30]，但介入治療ISR的長(zhǎng)期有效率仍待求證。

另外，外源性組織激肽釋放酶（TK）也是預(yù)防ICASS后ISR的有效方法[27]。但外源性TK在臨床上的應(yīng)用并沒(méi)有廣泛開(kāi)展。也有研究通過(guò)使用大隱靜脈（GSV）作為移植物進(jìn)行頸動(dòng)脈旁路術(shù)（CB）治療癥狀性頸動(dòng)脈ISR，并且具有可接受的顱神經(jīng)損傷風(fēng)險(xiǎn)[31]。但受入組病例的選擇、樣本量及隨訪時(shí)間等的限制，ISR治療方式的安全性、可行性及有效率仍需進(jìn)一步考證。

5小結(jié)

綜上所述，ISR是廣泛開(kāi)展ICASS所必須面臨的挑戰(zhàn)，雖然目前多數(shù)研究表明，支架置入術(shù)治療ICAS是安全并且有效的，但目前仍尚無(wú)指南推薦，因此對(duì)癥狀性ISR的研究，也一定程度上可以為支架植入術(shù)是否可行提供證據(jù)，這也是腦卒中介入治療發(fā)展上的重要環(huán)節(jié)。近年來(lái)，對(duì)ISR的研究熱度已經(jīng)迅速提高，但其發(fā)生率、危險(xiǎn)因素、發(fā)生機(jī)制及與癥狀性ISR和卒中再發(fā)的關(guān)系等仍需更多的研究進(jìn)一步明確，治療方式也仍在探索中。

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（收稿日期：2019-11-01? 本文編輯：閆? 佩）