董欣欣 王海清 王興純

肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS) 是肝硬化發(fā)展至晚期的嚴重并發(fā)癥，常伴有腹水和肝功能衰竭，發(fā)病2周內(nèi)病死率接近50%[1]。肝腎綜合征目前被認為是晚期肝硬化患者各種血流動力學改變和相互作用導(dǎo)致的一種腎功能衰竭表現(xiàn)形式[2-5]。特利加壓素是廣泛使用的血管收縮劑，多項隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCT)對特利加壓素的治療效果進行了評價后發(fā)現(xiàn)，其比其他血管收縮藥物更能有效改善肝腎綜合征的腎功能[6-13]；但是，也有幾項RCT發(fā)現(xiàn)特利加壓素并不比其他藥物具有優(yōu)勢[14-19]。因此，特利加壓素對肝腎綜合征的治療優(yōu)勢仍有爭議，在此通過系統(tǒng)評價和meta分析比較特利加壓素和其他藥物(包括安慰劑)對肝腎綜合征治療的有效性和安全性。

資料與方法

一、系統(tǒng)性文獻檢索和數(shù)據(jù)收集

檢索以下數(shù)據(jù)庫：Cochrane Central Register of Controlled Trials, Embase, Science Citation Index (Web of Knowledge)和PubMed；檢索截止日期為2017年6月11日。檢索策略為：“terlipressin” OR “glypressin” OR “vasoconstrictor agents” AND “hepatorenal syndrome”。文獻檢索限定為英文文獻，類型限定為RCT。檢索到的文獻通過Endnote X4軟件進行管理和整合。先通過閱讀標題和摘要對文獻進行初篩，然后通過閱讀全文進一步確定是否納入該文獻。納入的數(shù)據(jù)包括人口學特征、特利加壓素劑量、HRS緩解、病死率和不良反應(yīng)等。無法獲得的數(shù)據(jù)通過聯(lián)系文獻的通信作者獲取。

二、納入標準和排除標準

(一)研究類型 只納入隨機對照試驗，排除其他類型的研究，包括非隨機對照研究、隊列研究和病例對照研究。

(二)參與者類型 納入的參與者包括1型HRS，HRS診斷標準包括國際腹水俱樂部定義的1996年標準[20]和2007年標準[21]；排除只包括2型HRS患者的研究。

(三)干預(yù)類型 系統(tǒng)評價和meta分析比較特利加壓素和安慰劑或其他類型的血管收縮劑(包括去甲腎上腺素、多巴胺、奧曲肽等)。只比較不同劑量特利加壓素的研究，單臂研究被排除；比較特利加壓素和其他非藥物治療方案(如TIPS、肝移植等)的研究也被排除在外。

(四)研究指標 主要指標包括HRS緩解率、腎功能改善和病死率；次要研究結(jié)果包括HRS復(fù)發(fā)和不良反應(yīng)。HRS緩解定義為肌酐水平在治療后降至133 μmol/L[7-8, 14]以下；腎功能改善定義為肌酐下降超過基線水平的50%，但仍高于133 μmol/L[7-8]；HRS復(fù)發(fā)指的是HRS緩解后肌酐水平再次超過133 μmol/L[16]。

三、文獻質(zhì)量評價

質(zhì)量評價采用Jadad score[22]評分系統(tǒng)①隨機分配方法是否合理充分；②分配隱藏是否合理充分；③是否采用盲法；④是否合理描述了失訪和退出情況，累計Jadad積分>4提示高質(zhì)量，否則為低質(zhì)量。

四、統(tǒng)計學方法

采用Review Manger5.3軟件。計數(shù)資料采用比值比(OR)及95%可信區(qū)間，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及95%可信區(qū)間。異質(zhì)性采用χ2檢驗，若I2<50%，表明同質(zhì)性較好，數(shù)據(jù)合并采用固定效應(yīng)模型，否則數(shù)據(jù)合并采用隨機效應(yīng)模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、納入研究的基本特征

共檢索出431篇相關(guān)研究，通過閱讀其他文獻納入6篇相關(guān)研究。在排除重復(fù)文獻和不相關(guān)研究后共有28項RCT被初步鑒定；在排除重復(fù)研究(3篇)、無特利加壓素比較的研究(6篇)、單臂研究(1篇)和2型HRS(5篇)后，共計13項RCT研究[7-10, 13-15, 17-19, 23-25]746例(372例特利加壓素治療和374例對照患者)患者符合納入標準并最終被納入meta分析中。這些RCT研究出版時間為2003年至2016年, 樣本量為9至196。納入RCT的基本特征見表1、2。所有患者均通過國際腹水俱樂部診斷標準診斷為肝腎綜合征。10項RCT[8-10, 13-15, 19, 23-25]只包含1型HRS，3項RCT[7, 17-18]包括1型和2型HRS(HRS 型患者數(shù)據(jù)可單獨提取)。特利加壓素的使用劑量在不同研究中不一致，最小劑量1.5 mg/d，最大劑量12 mg/d；10項研究中使用特利加壓素持續(xù)時間超過2周，1項研究[18]只使用特利加壓素治療5 d，兩外2項研究[19, 23]未對治療時間進行描述。5項RCT[7-10, 26]比較特利加壓素和安慰劑對肝腎綜合征的治療效果；6項RCT[14-15, 17, 19, 24-25]比較特利加壓素和去甲腎上腺素的療效；1項研究比較特利加壓素和多巴胺[18]，另外一項研究[23]比較了特利加壓素和奧曲肽。所有研究的質(zhì)量評價通過Jadad評分，8項RCT具有高質(zhì)量，5項研究被評估為低質(zhì)量。

表1 納入隨機對照研究的基本特征

表2 納入研究中患者的基本特征

注：NA為未描述

二、特利加壓素治療1型肝腎綜合征的安全性和有效性

12項RCT[7-10, 14-15, 17, 19, 23-26]報道了HRS緩解情況，總HRS緩解率為33.7%，特利加壓素組HRS緩解率為41.5%，明顯高于對照組的25.9%。特利加壓素組對1型肝腎綜合征治療具有更高的HRS緩解率(RR=2.13, 95%CI: 1.26～3.61,P=0.005,I2=51%)(圖1)。5項研究[8-10, 14, 23]報道了特利加壓素對腎功能改善的情況，11項RCT[8-10, 14-15, 17-19, 24-26]報道了病死率，隨訪時間內(nèi)總病死率為60.1%；特利加壓素組比對照組并不能提高腎功能(RR=2.50, 95%CI: 0.72～8.66,P=0.15,I2=71%)和減少病死率(RR=0.78, 95%CI: 0.56～1.07,P=0.13,I2=12%)。有2項RCT[9, 26]報道了HRS緩解后復(fù)發(fā)情況，但兩組之間差異無統(tǒng)計學意義。特利加壓素的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為一過性潮紅、胸痛等，總的發(fā)生率為46.6%，但無嚴重并發(fā)癥的報道，特利加壓素組的不良反應(yīng)明顯高于對照組(RR=2.05, 95%CI: 1.36～3.09,P=0.0006,I2=0%)(圖2)。

圖1 特利加壓素治療1型肝腎綜合征緩解率

圖2 特利加壓素治療1型肝腎綜合征不良反應(yīng)

三、特利加壓素與安慰劑對1型肝腎綜合征治療的安全性和有效性比較

5項RCT[7-10, 26]比較了特利加壓素和安慰劑的療效；特利加壓素治療1型肝腎綜合征的緩解率仍高于安慰劑組(35.6%比13.7%，RR=4.64, 95%CI: 1.84～11.72,P=0.001,I2=60%)；且特利加壓素更能改善1型肝腎綜合征的腎功能(RR=5.40, 95%CI: 2.69～10.81,P=0.001,I2=13%)。但兩組之間病死率和不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

四、特利加壓素與去甲腎上腺素對1型肝腎綜合征治療的安全性和有效性比較

6項RCT[14-15, 17, 19, 24-25]比較了特利加壓素與去甲腎上腺素對1型肝腎綜合征的治療效果；兩組對HRS緩解率分別為49.1%和47.9%；病死率分別為67.7%和67.5%；兩組之間HRS緩解率(RR=1.04, 95%CI: 0.63～1.73,P=0.87,I2=0)、病死率(RR=1.03, 95%CI: 0.58～1.83,P=0.92,I2=0%)、HRS復(fù)發(fā)率(RR=1.41, 95%CI: 0.19～10.37,P=0.74,I2=0%)以及不良反應(yīng)(RR=2.38, 95%CI: 0.94～6.06,P=0.07,I2=0%)差異無統(tǒng)計學意義。

五、特利加壓素與其他藥物對1型肝腎綜合征治療的安全性和有效性比較

1項RCT[23]比較了特利加壓素和奧曲肽對1型HRS的影響，發(fā)現(xiàn)兩組治療均能改善患者的腎功能，但是特利加壓素組患者對HRS緩解率明顯高于奧曲肽組(55%比20%,P=0.01), 但該研究未報道兩治療組的病死率、HRS復(fù)發(fā)率和藥物不良反應(yīng)。另一項RCT比較了特利加壓素和多巴胺，研究顯示兩組患者在治療后24 h尿量、血漿腎素活性均得到明顯改善；兩組患者治療后30 d內(nèi)病死率差異無統(tǒng)計學意義。

六、出版偏倚

漏斗圖分析顯示納入的13篇RCT研究的Meta分析不存在顯著的發(fā)表偏倚，結(jié)果較為穩(wěn)定。

討 論

本研究結(jié)果顯示，特利加壓素比其他藥物(各種血管收縮劑和安慰劑)更能提高HRS緩解率；但是無法減少病死率、HRS復(fù)發(fā)；同時特利加壓素治療會導(dǎo)致更多的藥物不良反應(yīng)。由于對照藥物的不同可能干擾結(jié)果，進一步分析發(fā)現(xiàn)，特利加壓素的優(yōu)勢主要是體現(xiàn)在與安慰劑的對比上，特利加壓素在緩解HRS、改善腎功能方面比安慰劑更有優(yōu)勢，但與去甲腎上腺素相比，兩種藥物在HRS緩解、腎功能改善、不良反應(yīng)等方面均沒有差異。特利加壓素比奧曲肽在緩解HRS方面更有優(yōu)勢，但目前的研究暫無法比較出特利加壓素與多巴胺之間的優(yōu)劣。

特利加壓素治療1型肝腎綜合征的總HRS緩解率為41.5%，明顯高于對照組的25.9%；這與其他研究得到的35.2%～58.9%結(jié)論一致[5, 14, 27-28]。但HRS緩解率在不同RCT中差異很大，從23.7%～80.7%不等。許多研究發(fā)現(xiàn)，非酒精性肝疾病導(dǎo)致的肝腎綜合征、治療前高的肌酐水平是影響HRS緩解的重要獨立危險因素[29-30]。HRS緩解率高于70%的三個RCT[8, 16-17]研究中肌酐基線水平均低于2.8 mg/dL；而HRS緩解率低于70%的研究中肌酐基線水平均高于2.9 mg/dL。meta分析顯示，在總體研究中特利加壓素組不良反應(yīng)明顯更高，但在亞組分析中特利加壓素組和安慰劑以及去甲腎上腺組中并沒有差異?？赡茉蚴羌{入的13項RCT中只有6項研究報道了不良反應(yīng)，導(dǎo)致了發(fā)表偏倚；大多數(shù)研究只報道了特利加壓素相關(guān)的特異性不良反應(yīng)，如腹部痙攣性疼痛、心律不齊；而這些不良反應(yīng)在安慰劑和去甲腎上腺組患者中少見，導(dǎo)致了差異。但這些不良反應(yīng)都是一過性和自愈性的，同時研究未見嚴重并發(fā)癥的報道，因此，這些并發(fā)癥的出現(xiàn)并不是使用特利加壓素的絕對禁忌，但藥物使用中嚴密監(jiān)測仍是必不可少的。

本meta分析納入的部分RCT方法學上具有缺陷，比如隨機化隱藏方式未報道、未進行雙盲、樣本量未計算等。但由于納入的研究均為RCT，研究的質(zhì)量仍相對比較高。通過Jadad 評分，8個研究被評價為高質(zhì)量，因此研究的結(jié)論可靠性較高。

本次系統(tǒng)評價仍有一些不足之處：納入的大多數(shù)RCT樣本量均較小，1項RCT研究[17]只納入了9例1型HRS患者，只有2項RCT[9, 26]納入病例超過100例；小樣本研究會削弱研究結(jié)論的強度；部分指標報道不完整，不同的研究運用了不同的肝腎綜合征診斷標準(1996年標準和2007年標準)。因此，特利加壓素對1型HRS療效的評價仍需要高質(zhì)量、大樣本的RCT進一步驗證。

總之，目前的證據(jù)表明特利加壓素是治療1型肝腎綜合征患者最有效的藥物之一。