李亞飛 閆華楠 韓少靜 郭永澤 韓書(shū)香 李淑霞 吉麗 張宏偉

藥物性肝損傷(DILI)受到廣泛的關(guān)注，是停藥或新藥拒絕審批的常見(jiàn)原因。我國(guó)是世界上老年人口最多且增長(zhǎng)最快的國(guó)家，目前已進(jìn)入老齡化社會(huì)。據(jù)估計(jì)，到2050年全世界60歲以上老年人口將達(dá)到22%[1]。Marcum等[2]報(bào)道，年齡>70歲者平均每天服3～7種藥物，加之老年人肝腎排泄能力下降、藥代動(dòng)力學(xué)等各種原因，使得老年人更易發(fā)生急性DILI。本研究回顧性分析兩組急性DILI患者病歷資料，以探討老年急性DILI的臨床特點(diǎn)及預(yù)后影響因素。

資料與方法

一、 研究對(duì)象及分組

選取2016—2018年于河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院就診的急性DILI患者，DILI診斷參照《藥物性肝損傷診治指南》[3]標(biāo)準(zhǔn)。此外，急性肝損傷因果關(guān)系評(píng)估法(RUCAM)評(píng)分量表作為診斷的應(yīng)用量表：>8 分為極可能(Highly probable)，6～8分為很可能(Probable)，3～5分為可能(Possible)，1～2 分為不太可能(Unlikely)，≤0 分為可排除(Excluded)。參照醫(yī)學(xué)科學(xué)國(guó)際組織委員會(huì)對(duì)DILI的分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型[4]： (1)肝細(xì)胞損傷型:ALT≥3×ULN(正常值上限)，且R≥5；(2)膽汁淤積型: ALP≥2 ×ULN，且R≥2；(3)混合型: ALT≥3 ×ULN，ALP≥2×ULN，且 2

二、 研究方法

采用回顧性分析方法，以“藥物性肝炎”、“藥物性肝損傷”、“藥物性肝損害”等為關(guān)鍵詞進(jìn)行人工檢索，共納入103例，搜集患者入院時(shí)、治療中及治療結(jié)束后的基本資料、體格檢查、基礎(chǔ)疾病、可疑用藥情況、癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、影像學(xué)檢查、治療及轉(zhuǎn)歸等資料，并分為老年組(≥60歲)、非老年組(<60歲)進(jìn)行比較，并對(duì)預(yù)后影響因素進(jìn)行分析。

三、 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般資料

納入研究的103例中男42例，女61例，男女之比為1∶1.5，平均為(51.7±15.6)歲，有基礎(chǔ)肝病者7例(6.8%)，有飲酒史者13例(12.6%)。老年組患者共計(jì)43例，占所有患者41.7%，其中男性22例，女性21例，非老年組男女比為60例，占所有患者58.3%，其中男性28例，女性32例。老年組用藥至發(fā)病的潛伏期為3 d～3個(gè)月，平均為15(9～30) d，非老年組潛伏期為4 d～5個(gè)月，平均為10(7～20) d。

二、 兩組患者基礎(chǔ)疾病及導(dǎo)致藥物種類比較

急性DILI的基礎(chǔ)疾病前3位：感染16例(15.53%)、腫瘤14例(13.59%)、心腦血管疾病12例(11.65%)；老年組患者基礎(chǔ)疾病前3位依次為：心腦血管疾病、癌癥、感染性疾病，非老年組患者基礎(chǔ)疾病前3位依次為：癌癥、感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病。老年組患者心腦血管疾病比例明顯高于非老年組(P<0.05)，其他基礎(chǔ)疾病兩組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，(見(jiàn)表1)。引起肝損傷藥物的前3位分別是：中藥27例(26.21%)，化療藥品18例(17.47%)，抗微生物用藥16例(15.53%)。老年組患者用藥前3位依次為：心腦血管用藥、中藥、抗微生物用藥，非老年組患者前3位依次為：中藥、非甾體類抗炎藥、抗微生物用藥，老年組心腦血管用藥所占比例明顯高于非老年組(P<0.05)，其他用藥兩組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

三、 兩組急性DILI分型比較

兩組均以肝細(xì)胞型損傷為主，但兩組急性DILI分型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

四、 兩組患者臨床表現(xiàn)比較

急性DILI臨床表現(xiàn)及體征無(wú)特異性，包括：消化道癥狀(惡心、嘔吐、納差、厭油等)、皮膚及鞏膜黃疸、乏力、皮膚瘙癢及皮疹、發(fā)熱、無(wú)癥狀及體征等。老年組黃疸比例明顯高于非老年組(P<0.05)，其他臨床表現(xiàn)兩組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

五、 治療后兩組肝功能指標(biāo)及預(yù)后比較

兩組患者經(jīng)治療后肝功能指標(biāo)較前明顯下降，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表2)。急性DILI診斷明確后，兩組患者均及時(shí)停用可疑致肝損傷藥物，并給予保肝藥物后，老年組患者中治愈出院8例，治愈率為18.6%， 好轉(zhuǎn)出院31例，好轉(zhuǎn)率為72.0%，治療無(wú)效4例，無(wú)效率為38.8% ，死亡0例，病死率為0.0%。青年組患者中治愈出院5例，治愈率為8.3%， 好轉(zhuǎn)出院47例，好轉(zhuǎn)率為68.0% ，治療無(wú)效7例，無(wú)效率為11.6%% ，死亡1例，病死率為1.7%。兩組間治愈率、好轉(zhuǎn)率、無(wú)效率、病死率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組患者基礎(chǔ)疾病比較[n(%)]

表2 兩組治療后肝功能指標(biāo)比較(±s)

六、 影響預(yù)后的多因素 logistic回歸分析

以預(yù)后為因變量，以可能影響預(yù)后的因素：年齡、性別、肝功能指標(biāo)( ALT、 AST、ALP、GGT、TBil)為協(xié)變量，采用有序多分類的 logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、ALT可能是影響預(yù)后的獨(dú)立相關(guān)危險(xiǎn)因素(P值均<0.05，表3) 。

表3 影響預(yù)后的logistic回歸分析

討 論

老年人發(fā)生藥物不良反應(yīng)在臨床上較常見(jiàn)且程度嚴(yán)重，據(jù)報(bào)道，與藥物不良反應(yīng)有關(guān)的患者中，年齡>60歲者占50%[6]。老年患者用藥過(guò)程中更易出現(xiàn)如急性DILI等嚴(yán)重不良反應(yīng)，是臨床肝功能損傷較常見(jiàn)的病因[7]。有研究表明[8-9]，DILI 的發(fā)生機(jī)制較復(fù)雜，涉及的因素包括藥物代謝、免疫反應(yīng)、線粒體功能損傷、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、遺傳等多個(gè)方面。這種損傷可能是劑量依賴性和可預(yù)測(cè)的，它也可能是特殊的、不可預(yù)測(cè)的，可能獨(dú)立于劑量。老年人常聯(lián)合用藥，導(dǎo)致交叉過(guò)敏等原因，使得老年人更易發(fā)生DILI[10]。

本研究結(jié)果顯示，導(dǎo)致急性DILI的疾病前3位：感染、腫瘤、心腦血管疾??；就疾病分布特點(diǎn)來(lái)說(shuō)，老年組心腦血管疾病明顯高于非老年組，這可能與老年人是心腦血管疾病的高發(fā)人群有關(guān)。而非老年組以感染性疾病為主，主要包括呼吸系統(tǒng)感染，而心腦血管發(fā)病率明顯低于老年組。不同的疾病分布特征導(dǎo)致引起急性DILI的藥物不同，總的來(lái)說(shuō)引起急性DILI的藥物主要有中藥、化療藥、抗微生物藥等。其中，中藥居于首位，與國(guó)內(nèi)大多數(shù)學(xué)者報(bào)道一致[11-13]，這可能與我國(guó)特有國(guó)情有關(guān)。而美國(guó)一項(xiàng)大型回顧性隊(duì)列研究表明，非甾體類抗炎藥是引起DILI甚至誘發(fā)ALF的常見(jiàn)原因，其概率為56.3%[14]。老年組患者涉及用藥最常見(jiàn)的西藥為心腦血管用藥，對(duì)于長(zhǎng)期服用此類藥物的老年人應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝功能。非老年組患者用藥最常見(jiàn)的西藥為非甾體類抗炎藥，這可能與非老年組患者常出現(xiàn)上呼吸道感染，表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛等，常自行購(gòu)買(mǎi)服用該藥有關(guān)。臨床上應(yīng)提醒此類患者，一旦出現(xiàn)乏力、納差、黃疸等癥狀應(yīng)及時(shí)就診。

對(duì)于急性DILI老年組及非老年組患者預(yù)后無(wú)明顯差異，在及時(shí)停藥及應(yīng)用保肝藥物后均預(yù)后良好。在本研究資料中，多因素 logistic 回歸分析結(jié)果顯示，年齡、ALT可能是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究表明，60歲或以上的老年人且患有合并癥的人具有更高的死亡率[15]。人口老齡化已成為現(xiàn)在社會(huì)公認(rèn)的現(xiàn)實(shí)，防止老年人急性DILI的發(fā)生顯得尤為關(guān)鍵，在臨床工作中要求醫(yī)師充分了解所應(yīng)用藥物的應(yīng)用指征、不良反應(yīng)、相互作用等，應(yīng)了解患者的肝腎功能，避免使用損傷肝腎功能的藥物，做到合理用藥。同時(shí)改善公共教育，對(duì)藥物風(fēng)險(xiǎn)發(fā)出更明確和更顯著的警告。本研究樣本例數(shù)少，導(dǎo)致急性DILI的臨床特征缺乏代表性，需要展開(kāi)大規(guī)模、大樣本的臨床研究，進(jìn)一步完善報(bào)道制度及數(shù)據(jù)庫(kù)管理，提高急性DILI診治水平。最后，本研究沒(méi)有搜集到完整的隨訪資料，因此無(wú)法對(duì)急性DILI的長(zhǎng)期預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。