秦娜娜 莊大潔 吳立平

【摘 要】目的：論述EGFR基因19del突變與21外顯子L858R突變的肺腺癌患者化療療效差異。方法：回顧性分析，收集濰坊市人民醫(yī)院2016年3月至2019年8月間EGFR基因19del突變和21L858R突變的病例資料完整的ⅢB/Ⅳ期接受一線化療的肺腺癌患者作為研究對象，將患者分為19del突變組和21L858R突變組，對兩組患者近期療效（客觀緩解率ORR、疾病控制率DCR）及生存期（無進(jìn)展生存期PFS、總生存期OS）進(jìn)行回顧性研究。結(jié)果：①共收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的EGFR基因19del突變與21L858R突變肺腺癌患者75例，其中19del突變患者34例（45.3%），21L858L突變患者41例（54.7%），兩組患者在性別、年齡、吸煙史、PS評分和臨床分期等臨床資料基線水平一致（P>0.05）;②19del突變組和21L858R突變組的ORR分別為17.6%和39.0%（P=0.043）;DCR分別為67.6%和87.8%（P=0.034）;PFS分別為13.506個月和17.721個月（P=0.049）;OS分別為15.030個月和20.803個月（P=0.044）。結(jié)論：在化療療效上，EGFR基因21外顯子L858R突變的肺腺癌患者較19del突變的肺腺癌患者在近期療效、PFS及OS上較有優(yōu)勢。

【關(guān)鍵詞】EGFR基因突變;肺腺癌;化療;臨床療效;回顧性分析

【中圖分類號】R734.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B 【文章編號】1002-8714（2020）03-000-02

肺癌是常見惡性腫瘤及世界首位腫瘤性死亡原因 [1]。表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是EGFR常見突變肺癌的一線治療方案[2]，對于未檢測到突變的肺癌患者，則推薦含鉑聯(lián)合化療作為一線治療方案[3]。但對于19del突變和21L858R突變的肺腺癌患者化療療效的差異尚未得出明確研究結(jié)論，故本研究工作擬采用回顧性分析評估19del突變與21L858R突變的肺腺癌患者的化療療效。

1 資料與方法

1.1一般資料

篩選濰坊市人民醫(yī)院2016年3月至2019年8月間收治的EGFR基因檢測為EGFR

基因19del突變或21L858R突變，且以化療為一線治療的肺腺癌患者75例作為研究對象。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于18歲患者;②腫瘤組織行直接測序或ARMS法檢測EGFR基因為21外顯子突變的ⅢB/Ⅳ期肺腺癌患者;③ECOG PS評分為0～2分;④以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療2個周期以上（2周期內(nèi)出現(xiàn)疾病快速進(jìn)展并出現(xiàn)死亡的可納入病例）;⑤有可追蹤療效的影像學(xué)依據(jù);⑥肺外無原發(fā)腫瘤;⑦治療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查達(dá)治療要求，無其他嚴(yán)重合并癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無病理學(xué)診斷，突變類型不詳;②治療時間短，未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)或拒絕繼續(xù)治療者;③同時接受放射治療或其他全身抗腫瘤治療;④同時存有其他惡性腫瘤;⑤患者目前有影響研究結(jié)果評價及可能危及生命的器官疾病或合并嚴(yán)重感染或可控性差的心臟病病史。

1.3治療方法

采用鉑類聯(lián)合第三代細(xì)胞毒性藥物的雙藥聯(lián)合化療方案，每3周為一個周期進(jìn)行治療，

直到出現(xiàn)進(jìn)展或不能耐受的不良反應(yīng)，疾病進(jìn)展后按病人狀況改用或聯(lián)合其他抗腫瘤療法。

1.4評價標(biāo)準(zhǔn)

隨訪截止至2019年8月1日，主要觀察終點為疾病進(jìn)展，次要觀察終點為死亡。19del突變組與21L858R突變組均治療1個周期后復(fù)查，復(fù)查指標(biāo)包括查體、醫(yī)學(xué)影像檢查和生化檢查。根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1對患者治療效果進(jìn)行評價，客觀緩解率（ORR）=CR+PR（%），疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD（%）。無進(jìn)展生存期（PFS）為開始用藥至隨訪截止時，患者未發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡的時間;總生存期（OS）為開始用藥至患者出現(xiàn)死亡或最后一次隨訪或失訪日期。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析使用SPSS23統(tǒng)計軟件。對ORR、DCR的分析采用卡方檢驗;使用Kaplan-Meier法對生存情況進(jìn)行對比并繪制生存函數(shù)曲線，對各組病人的PFS、OS的比較選用Logrank檢驗法;P<0.05具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1患者臨床基本資料

共整理符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者75例，19del突變組34例（45.3%），21L858L突變組41例（54.7%）;19del組男性14例，女性20例，21L858R組男性18例，女性23例（P=0.812）;19del組年齡<60歲12例，≥60歲22例，21L858R組<60歲11例，≥60歲30例（P=0.429）;19del組吸煙6例，不吸煙28例，21L858R組吸煙7例，不吸煙34例（P=0.948）;19del組ECOG PS評分0、1、2分分別為9、20、 5例，21L858R組分別為11、20、10例（P=0.542）;19del組ⅢB期8例，Ⅳ期26例，21L858R組ⅢB期10例，Ⅳ期31例（P=0.931）。兩組患者在年齡、性別、吸煙史、PS評分與臨床分期等臨床資料基線水平一致（P>0.05）。

2.2近期療效

19del組中，PR6例（17.65%），SD17例（50.00%），PD11例（32.35%）;21L858R組中，PR16例（39.02%），SD20例（48.78%），PD5例（12.20%），兩組患者均無CR。ORR19del組為17.6%，21L858R組為39.0%，P=0.043;DCR19del組為67.6%，21L858R組為87.8%，P=0.034。19del組與21L858R組的ORR和DCR相比較P值均<0.05，ORR和DCR組間比較均有統(tǒng)計學(xué)差異。

2.3無進(jìn)展生存期比較

19del組和21L858R組的PFS分別為13.506個月[95%CI（8.969，18.043）]和17.721個月[95%（14.677，20.766）]，組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.049）。

2.4總生存期比較

到隨訪截至?xí)r止，19del組與21L858R組的OS分別為15.030個月[95%（10.513，19.548）]和20.803個月[95%（17.913，23.693）]，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.044）。

3 討論

肺癌中存有k-RAS、EGFR、ALK、ROS1、c-MET等驅(qū)動基因，這些驅(qū)動基因是導(dǎo)致肺癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵分子事件。其中，EGFR基因突變率17%，外顯子19區(qū)的19del和外顯子區(qū)21區(qū)的L858R突變尤為常見，在所有EGFR突變中占有85～90%[4]。19del突變一般是第747-752位密碼子堿基的缺失，這種缺失突變導(dǎo)致了EGFR蛋白中氨基酸序列的丟失并改變了受體絡(luò)氨酸激酶ATP結(jié)合槽的角度，由此使細(xì)胞對EGFR-TKIs治療的敏感性有所增高;L858R突變主要是第858位密碼子的點突變，出現(xiàn)T→G的轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致EGFR蛋白中這個位點的亮氨酸轉(zhuǎn)變呈精氨酸，這種結(jié)構(gòu)也導(dǎo)致了細(xì)胞對EGFR-TKI的治療敏感[5]。但是，對于19del突變及21L858R突變的肺腺癌患者化療療效的差異尚未得出明確研究結(jié)論。本研究采用回顧性研究，整理75例19del突變或21L858R突變的肺腺癌患者一線化療的療效，目的在于分析19del突變和21L858R突變亞組中一線化療療效的差異性。

本研究發(fā)現(xiàn)，對于21L858R突變肺腺癌患者，一線化療的近期療效、無進(jìn)展生存期及總生存期均優(yōu)于19del突變組，即ORR39.0%vs. 17.6%（P=0.043），DCR87.8%vs. 67.6%（P=0.034），PFS17.721個月vs.13.506個月（P=0.049），OS20.803個月vs.15.030個月（P=0.044）。由此可見，21L858R突變肺腺癌患者的一線化療療效也許勝于19del突變的患者。

本回顧性分析中，所選取的患者例數(shù)兩組分別為34例和41例，病例數(shù)較少，可能使統(tǒng)計結(jié)果出現(xiàn)偏倚，應(yīng)繼續(xù)收集符合條件的病例擴(kuò)大樣本量，并行前瞻性研究隨機(jī)對照研究，才能使試驗結(jié)果更加真實有效。下一步應(yīng)根據(jù)此結(jié)果行更進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究工作，以明確21L858R突變肺腺癌患者一線化療的療效為何優(yōu)于19del突變患者，以便于為臨床上不同突變類型肺腺癌患者挑選最優(yōu)的治療方案提供依據(jù)，才能使肺腺癌患者在治療上獲得最大獲益并真正實現(xiàn)個體化治療。

參考文獻(xiàn)

Ferlay J，Shin HR，Bray F，et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008;GLOBOCAN 2008 [J]，Int J Cancer，2010，127（12）：2893-2917.

2015美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南：肺癌的全身治療[J].中國全科醫(yī)學(xué)， 2015（18）：2126.

Gridelli C，Ardizzoni A，Douillard JY，et al.Recent issues in firstline treatment of advanced non-small-cell lung cancer：Results of an international expert panel meeting of the Italian association of thoracic oncology[J].Lung cancer，68（3）：319-331.

Zhang Y，sheng J，Kang S，et al.Patients with exon 19 deletion were associated with longer progression-free survival compared to those with L858R mutation after first-line EGFR-TKIs for advanced non-small cell lung cance：a meta-analysis[J].PloS One，2014，9（9）：e107161.

Gazdar AF，Shigematsu H，Herz J，et al.Mutations and addiction to EGFR：The achilles “heal” of lung cancer[J].Trends Mol Med，2004，10（10）：481-486.