莊李磊，雷鑫明，童秀萍，王海英，陸小鋒

（義烏市中心醫(yī)院 消化內(nèi)科，浙江 金華 322000）

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）作為消化系統(tǒng)最常見的腫瘤之一，在我國(guó)非常常見，且病死率有逐漸上升的趨勢(shì)[1]。隨著醫(yī)療技術(shù)的飛速發(fā)展，肝細(xì)胞癌無(wú)論從診斷、治療、預(yù)后方面都已經(jīng)有了明顯的改善，小肝癌作為肝細(xì)胞癌的常見類型同樣如此[2]。然而，由于肝臟的代償能力較強(qiáng)，大多數(shù)患者在早期無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)后大多已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會(huì)[3]，故早發(fā)現(xiàn)、早治療對(duì)于早期小肝癌的治療就顯得尤其重要[4]。以往對(duì)于小肝癌的治療以傳統(tǒng)手術(shù)切除為主[5]，但手術(shù)可能會(huì)受腫瘤的位置，患者心、肝、腎功能及患者自身因素等影響[6]。而后又逐漸出現(xiàn)肝臟動(dòng)脈導(dǎo)管栓塞（TACE）、無(wú)水乙醇注射（PEI）等治療方法，研究發(fā)現(xiàn)以上方法對(duì)于小肝癌療效與傳統(tǒng)手術(shù)（traditional surgery，TS）較為相似[7]。近年來(lái)，隨著熱消融技術(shù)的飛速發(fā)展，射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）逐漸運(yùn)用于早期小肝癌的治療，該方法無(wú)創(chuàng)且能使腫瘤組織完全壞死[8]。然而是否可將其作為小肝癌最優(yōu)選的治療方法，目前有較大爭(zhēng)議。本研究對(duì)射頻消融術(shù)及傳統(tǒng)手術(shù)治療小肝癌的療效和安全性進(jìn)行Meta分析，以期提供循證醫(yī)學(xué)相關(guān)的依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 檢索方法

檢索國(guó)內(nèi)外公開數(shù)據(jù)庫(kù)，國(guó)外數(shù)據(jù)庫(kù)：Embase、PubMed、the Cochrane Library；中文數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間范圍為2008年1月至2018年1月。檢索詞主要為：“hepatocellular carcinoma”“hep atectomy”“radiofrequency ablation”“射頻消融術(shù)”“傳統(tǒng)手術(shù)”“小肝癌”。檢索語(yǔ)種主要為英文和中文。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為小肝癌，且為初診；（2）無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）未接受除傳統(tǒng)手術(shù)及射頻消融方式外的其他治療方式。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合小肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）非初診研究對(duì)象；（3）存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的研究對(duì)象；（4）觀察指標(biāo)過少，樣本量過小，隨訪時(shí)間過短的研究對(duì)象。

1.3 相關(guān)文獻(xiàn)評(píng)價(jià)及文獻(xiàn)數(shù)據(jù)分析

由2名研究者以Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)內(nèi)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分別進(jìn)行篩選和評(píng)價(jià)并相互核對(duì)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)于納入的研究對(duì)象，用RevMan 5.3進(jìn)行Meta分析。對(duì)于二分類變量而言，采用OR值及其95%CI描述，χ2檢驗(yàn)各研究間異質(zhì)性。當(dāng)I2＜50%，P＞0.1時(shí)，提示各研究之間異質(zhì)性較低或者異質(zhì)性不存在，此時(shí)Meta分析采用固定效應(yīng)模型。當(dāng)I2≥50%，P≤0.1時(shí)，提示異質(zhì)性較高，此時(shí)Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型并且需要排除可能影響異質(zhì)性的相關(guān)因素，運(yùn)用漏斗圖進(jìn)行偏倚評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)搜索結(jié)果和文獻(xiàn)基本情況

按照檢索方法共檢索到文獻(xiàn)1 477篇，將所有的重復(fù)文獻(xiàn)，會(huì)議記錄，系統(tǒng)評(píng)價(jià)及綜述剔除后納入文獻(xiàn)785篇，再通過文章標(biāo)題、摘要及全文后最終納入10篇文獻(xiàn)[9-18]。射頻消融（RFA）組共1 503例，傳統(tǒng)手術(shù)（TS）組共1 657例，2篇文獻(xiàn)實(shí)驗(yàn)方法為隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，其余8篇為非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。其中2篇文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)為B級(jí)，其余8篇文獻(xiàn)為C級(jí)。文獻(xiàn)檢索流程如圖1。各文獻(xiàn)基本情況見表1。

2.2 1、3、5年總生存率的Meta分析

1年總生存率：對(duì)RFA組和TS組組間異質(zhì)性檢測(cè)得出I2=54%，P=0.02，存在異質(zhì)性，則用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示OR0.76，95%CI0.45～1.31，P=0.33，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體詳見圖2。

3年總生存率：對(duì)RFA組和TS組組間異質(zhì)性檢測(cè)得出I2=71%，P=0.00003，存在異質(zhì)性，則用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示OR0.63，95%CI0.43～0.91，P=0.01，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體詳見圖3。

5年總生存率：對(duì)RFA組和TS組組間異質(zhì)性檢測(cè)得出I2=47%，P=0.06，不存在異質(zhì)性或者存在輕度異質(zhì)性，則用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示OR0.46，95%CI0.39～0.54，P＜0.00001，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體詳見圖4。

2.3 1、3、5年無(wú)瘤生存率的Meta分析

1年無(wú)瘤生存率：對(duì)RFA組和TS組組間異質(zhì)性檢測(cè)得出I2=39%，P=0.11，不存在異質(zhì)性，則用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示OR0.76，95%CI0.62～0.92，P=0.004，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體詳見圖5。

3年無(wú)瘤生存率：對(duì)RFA組和TS組組間異質(zhì)性檢測(cè)得出I2=51%，P=0.04，存在異質(zhì)性，則用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示OR=0.52，95%CI0.39，0.69，P＜0.00001，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體詳見圖6。

5年無(wú)瘤生存率：對(duì)RFA組和TS組組間異質(zhì)性檢測(cè)得出I2=9%，P=0.36，不存在異質(zhì)性，則用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示OR0.51，95%CI0.43～0.62，P＜0.00001，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體詳見圖7。

表1 患者基本情況

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.4 并發(fā)癥情況Meta分析

對(duì)RFA組和TS組組間異質(zhì)性檢測(cè)得出I2=0，P=0.52，不存在異質(zhì)性，則用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示OR0.47，95%CI0.37～0.59，P＜0.00001，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體詳見圖8。

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

各個(gè)研究漏斗圖提示：散點(diǎn)基本對(duì)稱并且呈倒漏斗狀分布，故漏斗圖提示無(wú)發(fā)表偏倚。具體詳見圖9。

3 討論

小肝癌作為肝癌的一種常見類型，由于其處于肝癌的早期，臨床表現(xiàn)往往不明顯，故針對(duì)小肝癌的診斷和治療顯得尤其重要。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)肝癌直徑≤3 cm時(shí)，手術(shù)切除和RFA可被作為一線治療方法[19]。當(dāng)小肝癌直徑≥3 cm時(shí)，RFA的療效不如手術(shù)切除。為了系統(tǒng)了解RFA和TS治療小肝癌的效果，本研究在國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究的基礎(chǔ)上，對(duì)RFA及TS的療效和安全性進(jìn)行Meta分析。

TS的優(yōu)點(diǎn)在于醫(yī)師在開腹的過程中對(duì)腫瘤進(jìn)行精準(zhǔn)定位，觀察更為直觀，進(jìn)而能對(duì)于腫瘤病灶進(jìn)行徹底清除[20]。而RFA的原理是在腫瘤內(nèi)部插入電極，利用電熱原理，使腫瘤細(xì)胞溫度升高，達(dá)到變性、凝固，進(jìn)而使其壞死[21]。其主要優(yōu)點(diǎn)在于創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、重復(fù)性強(qiáng)，進(jìn)而能大幅縮短住院時(shí)間、減少住院費(fèi)用，顯著提高患者生活質(zhì)量[22]。

圖2 1年總生存率Meta分析

圖3 3年總生存率Meta分析

圖4 5年總生存率Meta分析

圖5 1年無(wú)瘤生存率Meta分析

圖6 3年無(wú)瘤生存率Meta分析

圖7 5年無(wú)瘤生存率Meta分析

圖8 并發(fā)癥情況Meta分析

本研究共納入10篇文獻(xiàn)，RFA組共1 503例研究對(duì)象，TS組共1 657例研究對(duì)象，Meta分析結(jié)果表明：在1年總生存率方面，二者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），而在3、5年總生存率和1、3、5年無(wú)瘤生存率方面，TS組患者的生存率高于RFA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這可能是由于肝臟作為一個(gè)多重血供，多重分支的器官，其組織內(nèi)部的溫度非常容易受到多重血供以及各個(gè)分支的影響[23]，還可能與RFA本身無(wú)法對(duì)于整個(gè)肝臟組織進(jìn)行觀察，進(jìn)而容易使腫瘤本身周邊的組織殘留有關(guān)[24]。在并發(fā)癥方面，RFA主要為熱、穿刺相關(guān)的直接損傷等，TS主要為發(fā)熱、出血、感染、加重肝功能損傷等[25]。本研究結(jié)果顯示RFA組患者并發(fā)癥發(fā)生率低于TS組患者，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

然而，本研究也存在以下不足：（1）由于此次研究文獻(xiàn)數(shù)目少，且總的樣本量不大，結(jié)果偏倚可能較大；（2）納入的文獻(xiàn)主要來(lái)源于亞洲；（3）納入的每項(xiàng)研究中無(wú)法獲得每個(gè)患者的精確數(shù)據(jù)；（4）部分研究存在較大的異質(zhì)性。

綜上所述，在長(zhǎng)期生存率方面，TS對(duì)于小肝癌的療效要優(yōu)于RFA，目前仍然可作為治療小肝癌的首選治療方法；但RFA并發(fā)癥少，安全性較好。需要指出的是，此次研究納入的文獻(xiàn)數(shù)目仍較少，并且大部分研究的質(zhì)量為C級(jí)，且無(wú)法對(duì)每一篇文獻(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步的亞組分析，因此希望將來(lái)有更多的雙盲、多中心、隨機(jī)、大樣本的對(duì)照實(shí)驗(yàn)，為臨床醫(yī)師針對(duì)小肝癌的診療提供更好的指導(dǎo)。

圖9 各個(gè)研究漏斗圖