藍(lán)裕君 謝 波

(1 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院，廣東省廣州市 510006，電子郵箱：373596593@qq.com；2 廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬廣東省第二中醫(yī)院婦科，廣州市 510095)

卵泡發(fā)育不良是導(dǎo)致育齡期婦女不孕的常見原因之一，主要表現(xiàn)為優(yōu)勢卵泡不能發(fā)育成熟，出現(xiàn)小卵泡排卵或閉鎖，導(dǎo)致無法正常受精妊娠[1]。目前西醫(yī)治療卵泡發(fā)育不良主要采用藥物促排卵，但容易出現(xiàn)排卵與子宮內(nèi)膜生長不同步以及高排卵、低妊娠等情況。如何獲得高質(zhì)量的優(yōu)勢卵泡是目前治療卵泡發(fā)育不良的難題之一。根據(jù)多年的臨床觀察本課題組認(rèn)為，卵泡發(fā)育不良多為脾腎兩虛引起，治療上應(yīng)以補(bǔ)腎健脾為原則。本研究探討補(bǔ)腎健脾法治療卵泡發(fā)育不良不孕患者的療效，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年3月至2019年5月在廣東省第二中醫(yī)院婦科門診就診的80例脾腎兩虛證卵泡發(fā)育不良患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡20～35歲女性；(2)采用彩色多普勒超聲檢測到連續(xù)3個月經(jīng)周期內(nèi)成熟卵泡最大直徑≤14 mm且卵泡邊界模糊(無優(yōu)勢卵泡形成)，或連續(xù)3個月經(jīng)周期以上卵泡直徑≤5 mm(卵泡閉鎖)；(3)中醫(yī)辨證為脾腎兩虛證[2]：不孕或月經(jīng)失調(diào)(月經(jīng)先期或后期或不定期，月經(jīng)量多或量少，月經(jīng)經(jīng)閉不行)，腰酸膝軟，神疲乏力，納差，舌淡胖(或有齒痕)，苔薄白，脈細(xì)(或弱)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)男方生殖功能障礙；(2)生殖系統(tǒng)器質(zhì)性病變；(3)合并心腦血管或其他嚴(yán)重的原發(fā)性疾??；(4)近3個月內(nèi)曾進(jìn)行激素類、免疫抑制類、抗生素類藥物或中藥治療者；(5)各種因素導(dǎo)致的依從性差者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組與治療組，各40例。兩組患者年齡、病程和體質(zhì)指數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。所有患者均自愿參加本研究且簽訂知情同意書。

表1 兩組患者臨床資料比較(x±s)

1.2 治療方法 對照組于月經(jīng)周期第5天開始給予氯米芬(高特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J2013009)50 mg/次，1次/d，連服5 d；同時于月經(jīng)周期第6天開始給予戊酸雌二醇(北京協(xié)和藥廠，國藥準(zhǔn)字：H20000031)0.5 mg/次，3次/d，連服7 d。治療組在對照組治療方案的基礎(chǔ)上，于月經(jīng)周期第5天開始服用自擬的補(bǔ)腎健脾方藥加減：熟地黃20 g、當(dāng)歸10 g、白芍10 g、菟絲子10 g、枸杞子10 g、淫羊藿10 g、茯苓10 g、白術(shù)10 g、柴胡10 g、川芎10 g、郁金10 g、炙甘草5 g、大棗5 g，1劑/d，水煎，早晚兩次分服，服用至下次月經(jīng)來潮前。兩組均連續(xù)治療3個月經(jīng)周期，若出現(xiàn)患者妊娠或嚴(yán)重不良反應(yīng)則停止治療。

1.3 觀察指標(biāo) (1)所有患者在治療前及治療3個月經(jīng)周期結(jié)束后，于月經(jīng)周期第10、12以及14天采用彩色多普勒超聲觀察卵泡發(fā)育情況，記錄優(yōu)勢卵泡直徑，若排卵周期內(nèi)未出現(xiàn)優(yōu)勢卵泡，則記錄卵泡最大直徑，最終取卵泡直徑平均值。(2)在治療前及治療3個月經(jīng)周期結(jié)束后，于月經(jīng)周期第10、12以及14天采用彩色多普勒超聲觀察子宮內(nèi)膜厚度，若排卵周期內(nèi)未排卵，則記錄卵泡最大生長期時的內(nèi)膜厚度，最終取子宮內(nèi)膜厚度平均值。(3)在治療前及治療3個月經(jīng)周期結(jié)束后，于月經(jīng)周期第2～5天內(nèi)，檢測兩組患者血清卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)水平。(4)妊娠率：妊娠指尿或血人絨毛膜促性腺激素陽性，或超聲檢測可見胚囊、胚芽或胎心搏動。妊娠率=妊娠例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 所有患者于治療3個月經(jīng)周期結(jié)束后，參照《中醫(yī)臨床病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]進(jìn)行療效評價。痊愈：治療期間成功妊娠或超聲監(jiān)測卵泡直徑>18 mm。有效：超聲監(jiān)測卵泡直徑15～18 mm。無效：超聲監(jiān)測卵泡直徑<15 mm或無卵泡發(fā)育?？傆行?(痊愈例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 使用Excel 2013進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，應(yīng)用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用(x±s)表示，治療前后采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后兩組患者卵泡直徑比較 治療前兩組患者卵泡直徑比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患者卵泡直徑均比治療前增大(P<0.05)，但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組患者卵泡直徑比較(x±s，mm)

2.2 治療前后兩組患者子宮內(nèi)膜厚度比較 治療前兩組患者子宮內(nèi)膜厚度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患者子宮內(nèi)膜厚度較治療前增厚，且治療組子宮內(nèi)膜厚度大于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者子宮內(nèi)膜厚度變化(x±s，mm)

2.3 治療前后兩組LH、FSH比較 治療前兩組患者LH、FSH水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，對照組的FSH、LH水平、治療組的FSH水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但治療組LH水平較治療前升高(P<0.05)。見表4。

表4 治療前后兩組LH、FSH水平比較(x±s，U/L)

2.4 兩組療效比較 經(jīng)過3個月經(jīng)周期治療后，對照組共有5例(12.5%)患者妊娠，治療組共有7例(17.5%)患者妊娠，兩組的妊娠率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.392，P=0.531)；對照組的總有效率為 80.0%(32/40)，治療組的總有效率為95.0%(38/40)，治療組的總有效率高于對照組(χ2=4.114，P=0.043)。見表5。

表5 兩組患者療效比較[n(%)]

3 討 論

卵泡發(fā)育不良，在中醫(yī)學(xué)中并無具體病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，當(dāng)屬中醫(yī)“月經(jīng)不調(diào)”“不孕”“閉經(jīng)”“血枯”等范疇。《女科要旨》[4]云:“婦人無子，皆因經(jīng)水不調(diào)者，皆由內(nèi)有七情之傷，外有六淫之感，或氣血偏盛，陰陽相乘所致?！敝嗅t(yī)學(xué)認(rèn)為卵泡發(fā)育不良所致的不孕多由月經(jīng)不調(diào)導(dǎo)致，與腎虛、脾的運(yùn)化、肝的疏泄及沖任氣血不調(diào)有關(guān)[5]。臨床上針對不同的病因病機(jī)，辨證論治，因勢利導(dǎo)，以補(bǔ)腎、健脾、疏肝等療法治療本病，往往取得顯著的療效。例如，何田田等[6]采用補(bǔ)腎藥物配合督脈灸補(bǔ)腎溫陽能夠促進(jìn)卵泡發(fā)育，改善內(nèi)膜厚度與形態(tài)，提高妊娠率；邊慶華等[7]發(fā)現(xiàn)健脾補(bǔ)腎聯(lián)合穴位注射維生素B1和維生素B12能夠調(diào)節(jié)內(nèi)分泌水平，促進(jìn)排卵的同時避免了氯米芬導(dǎo)致的子宮壁薄等不良反應(yīng)；牛慶芳[8]采用補(bǔ)腎調(diào)肝湯治療腎虛肝郁證排卵障礙患者，能夠促進(jìn)患者卵泡發(fā)育并正常排出，治療有效率高于單純使用氯米芬患者，同時還能夠改善宮頸黏液Insler評分與中醫(yī)證候評分；現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)湯(補(bǔ)腎法)和逍遙丸(疏肝法)均能促進(jìn)小鼠卵巢內(nèi)生長分化因子9、骨形態(tài)發(fā)生蛋白15的表達(dá)，協(xié)同F(xiàn)SH和LH促進(jìn)卵母細(xì)胞發(fā)育成熟，誘發(fā)排卵[9]；王蓉[10]發(fā)現(xiàn)新加歸腎丸能夠通過調(diào)控蛋白質(zhì)絲氨酸蘇氨酸激酶信號通路，促使雷公藤多苷誘導(dǎo)的卵泡發(fā)育障礙模型大鼠卵泡正常發(fā)育成熟，修復(fù)受損的卵巢功能；Huang等[11]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血方能夠通過改善免疫調(diào)節(jié)，減輕環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的卵巢儲備功能下降模型小鼠的卵巢儲備減少。

本課題組根據(jù)臟腑理論以及多年的臨床觀察，結(jié)合華南地區(qū)的氣候環(huán)境特點(diǎn)，認(rèn)為卵泡發(fā)育不良的主要病因是腎脾兩虛。腎主生殖，腎虛是卵巢發(fā)育不良發(fā)病的內(nèi)在因素。腎陰不足，腎水匱乏，卵泡不能充盈；腎陽不足，氣血鼓動無力，月事不能按期而下。脾虛濕困則是卵泡發(fā)育不良發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)。由于華南地區(qū)氣候濕潤，空氣濕度大易生濕邪，濕邪重濁黏滯，困阻脾胃，脾失運(yùn)化，聚濕成痰；氣血痰濕壅阻沖任，阻遏氣機(jī)，閉塞胞宮。針對此類患者，予以熟地黃、菟絲子、枸杞子滋補(bǔ)腎陰，淫羊藿溫補(bǔ)腎陽，兩類藥物相輔相成，取陰中求陽，陽中求陰之意，共奏陰平陽秘，補(bǔ)腎調(diào)沖之功；輔以茯苓、白術(shù)健脾益氣、利水去濕；女性平素多受情緒困擾，七情郁結(jié)，育齡期不孕更會加重情緒抑郁，導(dǎo)致肝失疏泄，肝氣橫逆，遂加上柴胡、川芎疏肝解郁，肝氣得舒，沖任調(diào)和；佐之當(dāng)歸、白芍養(yǎng)陰生血；諸藥配伍，共奏補(bǔ)腎健脾，疏肝調(diào)經(jīng)之效?，F(xiàn)代藥理研究顯示，傳統(tǒng)方法炮制熟地能夠促進(jìn)大鼠排卵[12]，當(dāng)歸、白芍、白術(shù)具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗氧化等藥理作用，能夠調(diào)節(jié)卵巢功能和改善卵泡微環(huán)境，有利于卵泡發(fā)育[13-15]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者卵泡直徑均比治療前增大(P<0.05)，但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。提示單獨(dú)使用氯米芬+戊酸雌二醇方案與其協(xié)同服用補(bǔ)腎健脾方均能有效促進(jìn)卵泡發(fā)育。治療后兩組患者子宮內(nèi)膜厚度較治療前增厚，且治療組子宮內(nèi)膜厚度大于對照組(均P<0.05)。這提示在氯米芬+戊酸雌二醇方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合補(bǔ)腎健脾方治療，在促進(jìn)排卵日子宮內(nèi)膜同步增長方面優(yōu)于單純氯米芬+戊酸雌二醇方案，其可促使子宮內(nèi)膜增長至更適宜的厚度，為受精卵的種植提供更好的環(huán)境。此外，治療后治療組LH水平較治療前升高，治療組的總有效率高于對照組(P<0.05)，提示補(bǔ)腎健脾方能夠通過提高LH水平，刺激卵泡破裂和黃體形成，促進(jìn)排卵，提高療效。

綜上所述，氯米芬+戊酸雌二醇方案聯(lián)合服用補(bǔ)腎健脾方藥治療卵泡發(fā)育不良不孕癥，能增加子宮內(nèi)膜厚度，提高LH水平，從而提高療效。