占美，吳斌，吳逢波，徐珽

(四川大學華西醫(yī)院臨床藥學部，成都 610041)

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤之首[1]。在中國，肺癌每年新發(fā)約73.3萬例，死亡約61.0萬例[2]。2019年美國肺癌的新發(fā)病例預計將達228 150例，死亡將達142 670例[3]。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer ，NSCLC)約占肺癌的80%[4]。目前，晚期NSCLC的三線及以上治療無標準方案。安羅替尼是我國自主研發(fā)的新型口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，ALTER 0303研究結果顯示：安羅替尼用于NSCLC三線及以上治療，對比安慰藥可顯著改善患者的無進展生存期(progression-free survival，PFS)[5.4和1.4個月；HR=0.25，95%CI(0.19，0.31)；P<0.000 1]和總生存期(overall survival，OS)[9.6個月和6.3個月;HR=0.68; 95%CI(0.54，0.87);P=0.001 8)[5]。靶向藥物及免疫治療極大改善患者的生存質量，亦給患者帶來沉重的經(jīng)濟負擔[6-8]。近年來，通過國家藥品談判機制，大量抗腫瘤藥物價格大幅下降。2018年安羅替尼降價45%。但安羅替尼的價格仍然高昂，在高質量研究證明其療效及安全性后，亟需藥物經(jīng)濟學研究評價其是否具有成本效果性。本研究通過建立Markov模型，對安羅替尼三線及以上治療晚期NSCLC進行成本-效果分析，旨在探索更具經(jīng)濟性的晚期NSCLC的三線治療方案，以減輕晚期NSCLC患者的經(jīng)濟負擔。

1 資料與方法

1.1資料來源及治療方案 本研究的臨床數(shù)據(jù)提取于2018年發(fā)表在JAMAOncology的一項高質量的Ⅲ期隨機臨床對照試驗[5]。研究對象均為中國人。納入標準：① 年齡在18～75歲，經(jīng)組織學或細胞學確診為ⅢB 期和Ⅳ期NSCLC患者；②功能狀態(tài)評分(performance status，PS)為0～1分；③預期生存期≥3個月；④有驅動基因突變的患者既往接受過至少一線化療或者靶向治療，無驅動基因突變的患者，至少接受過2線化療后出現(xiàn)疾病進展(progressive disease，PD)。排除標準：①伴空洞形成的中央型鱗癌患者；②不可控的腦轉移患者或控制時間<2個月的腦轉移患者。納入患者均簽署知情同意書。

治療方案：患者按2：1比例隨機分配到安羅替尼組或安慰藥組(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司提供)。安羅替尼組：口服安羅替尼膠囊12 mg·d-1，連續(xù)服藥2周，停藥1周， 3周方案。安慰藥組：口服對應的安慰藥膠囊，連續(xù)服用2周，停藥1周， 3周方案。直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應。成本的確定從我國全社會角度出發(fā)，費用信息來源于四川大學華西醫(yī)院。醫(yī)療費用包括治療藥品的費用、檢查費用、處理不良反應的費用。因安羅替尼屬于口服靶向藥，若未發(fā)生需要住院的不良反應，患者可自行在家遵醫(yī)囑口服。故本研究不考慮誤工費及住院費。只有在發(fā)生需要住院的嚴重不良反應時，將住院費計入不良反應的處理費用中。本研究只計算3或4度，且發(fā)生率≥1%的不良反應的處理費用。因為口服安慰藥和安羅替尼均需定期到醫(yī)院隨訪，且交通費用個體差異大，難以估計，假設兩組的交通費相同，故交通費亦不計入成本計算中。

1.2生存估計和效果 率轉化為概率的公式為：P(1個月)=1-0.5(1/發(fā)展到某事件的中位時間)。該公式來源于P=1-e-R和R=-ln[0.5]/(發(fā)展到某個事件的時間/治療周期數(shù))[9-10]。發(fā)展到某個事件的時間來源于ALTER 0303試驗報道的OS和PFS。根據(jù)文獻報道，設定NSCLC患者PFS狀態(tài)的健康效用值為0.65，PD狀態(tài)的健康效用值為0.47，和死亡的健康效用值為0[11]，以質量調整生命年(quality-adjusted life-years，QALYs)作為效果衡量指標，分別計算安羅替尼和安慰藥組的QALYs值。

1.3模型建立及成本-效果分析 應用Treeage軟件(Treeage，Williamstown，MA，美國，2010)建立Markov 模型。根據(jù)NSCLC的疾病發(fā)展過程，本研究對于晚期NSCLC患者接受治療(安羅替尼或安慰藥)后設立PFS、PD、死亡3 個狀態(tài)。初始狀態(tài)為PFS，經(jīng)過治療后可以維持在PFS或進入其他兩個狀態(tài)，轉移周期設為1個月。若患者治療有效，可以維持在PFS狀態(tài)。模型結構見圖1。模擬期限設為5 年。以每年3%的貼現(xiàn)率對治療成本和效果進行貼現(xiàn)。

本研究基于所建立的Markov 模型對安羅替尼組與安慰藥組進行成本-效果分析，計算增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratios，ICERs)。以安慰藥組(標準方案)為參照，安羅替尼組相對于安慰藥組的ICER=(Ca-Cp)/(Ea-Ep)[注：C為費用；E為質量調整壽命年(quality-adjusted life years，QALYs)，a：安羅替尼組，p：安慰藥組]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦：當ICER<3 倍人均國內生產總值(gross domestic product per capita，GDP)時，該治療方案具有成本-效果性；反之，該方案不具有成本-效果[12]。根據(jù)國家統(tǒng)計局網(wǎng)站發(fā)布的數(shù)據(jù)，2018年我國人均GDP為64 644元人民幣。因此本研究設定意愿支付(willingness-to-pay，WTP)閾值為193 932元人民幣。

圖1 Markov模型結構簡圖

1.4敏感性分析 敏感性分析包括單因素敏感性分析和概率敏感性分析。通過使相關變量上浮或下降20%進行單因素敏感性分析，概率敏感性分析以Monte Carlo模擬形式模擬不同WTP閾值最優(yōu)治療策略。

2 結果

2.1成本 從中國支付的角度，根據(jù)ALTER 0303研究報道的數(shù)據(jù)，分別估算安羅替尼組及安慰藥組成本。兩組成本數(shù)據(jù)見表1，2。

表1 兩組患者的成本

Tab.1 Cost of two groups of patients 元

組別藥物費用/元檢查費用/元不良反應的治療費用/元總成本安慰藥組/7 682.86 51.936 954.83安羅替尼組7 575.56 3 418.8937.8151 937.44

2.2效果 ALTER 0303研究顯示：安羅替尼組PFS比安慰藥長4個月(5.4和1.4個月，P<0.000 1)，安羅替尼組OS對比安慰藥延長3.3個月(9.6和6.3個月，P=0.001 8)。Markov模型顯示：安羅替尼組的效果為0.41QALYs，安慰藥組的效果為0.30 QALYs。詳細的效果數(shù)據(jù)見表2。

表2 兩組患者成本-效果分析結果

2.3成本-效果分析 經(jīng)過Markov模型計算，安羅替尼組比安慰藥組成本多40 732.51元，效果增加0.11 QALYs。安羅替尼組對比安慰藥組ICER為370 295.45元/ QALYs。高于我國目前的WTP(193 932元)。見表2。

2.4敏感性分析 單因素敏感性分析結果顯示：PFS狀態(tài)的健康效用值對結果的影響最大，當PFS狀態(tài)的健康效用值范圍從0.043 到0.065，ICER從549 988.98元/QALY降到291 943.58元/QALYs。PFS狀態(tài)的費用、安羅替尼的價格、PD狀態(tài)的健康效用值、安羅替尼組檢查費用對ICER的影響較大，而安慰藥組PD狀態(tài)、PFS狀態(tài)和檢查的費用、安羅替尼組PD狀態(tài)的費用及兩組處理不良反應的費用對ICER影響較小。見圖2。概率敏感性分析結果見圖3。圖3所示，隨著人均GDP的增長，WTP 閾值隨之增長，安羅替尼組具有成本-效果性的概率逐漸增加。

圖2 單因素敏感性分析的龍卷風圖

Fig.2 Tornado diagram of single factor sensitivity analysis

3 討論

安羅替尼三線及以上治療NSCLC雖然可明顯改善患者的生存時間，且不良反應可以耐受，2018年安羅替尼價格大幅下降，降幅約為45%。本研究根據(jù)降價后價格，對安羅替尼的經(jīng)濟性進行評價。本研究顯示：安羅替尼治療晚期NSCLC不具有成本-效果性。根據(jù)敏感性分析結果：安羅替尼價格對研究結果影響較大。目前，在某些地區(qū)，安羅替尼可以報銷，假設醫(yī)?？蓤箐N70%，NSCLC患者只需支付30%，從患者角度分析安羅替尼的經(jīng)濟性，Markov 模型分析結果顯示：安羅替尼對比安慰藥三線及以上治療晚期NSCLC的ICER為143 342.45元/QALYs，低于WTP，具有成本-效果性。

圖3 概率敏感性分析結果的曲線圖

Fig.3 Curves of probabilistic sensitivity analysis

近年來，隨著惡性腫瘤的發(fā)病率持續(xù)增高，腫瘤的疾病負擔亦不同攀升，其中肺癌位于惡性腫瘤惡性疾病負擔之首[13]。目前，中國已成為新增惡性腫瘤病例全球最多的國家[7]，治療惡性腫瘤的高昂費用已給醫(yī)療保險、患者帶來沉重的經(jīng)濟負擔。藥物經(jīng)濟學研究已成近年來的研究重點。從我國國情出發(fā)，評價新型靶向藥物或免疫治療的藥物經(jīng)濟學研究結果往往顯示新型抗腫瘤藥物不具有經(jīng)濟性[14-16]。國家通過一系列政策，如國家藥品談判、“4+7帶量采購”等降低抗腫瘤藥物的價格，改善抗腫瘤藥物的經(jīng)濟性，減輕腫瘤患者的疾病負擔。但新上市的抗腫瘤藥物大多在專利保護期內，相比于其他藥物，價格仍然高昂。因此降低惡性腫瘤的疾病負擔需多管齊下，如加強腫瘤的預防篩查、早診早治。加強惡性腫瘤的預防宣教，做好腫瘤的防治。如通過戒煙、戒酒等生活方式的改善，降低肺癌和肝癌的發(fā)病率。

本研究是基于已發(fā)表的高質量臨床試驗，進行經(jīng)濟學評價，不可避免要進行一些假設，因此存在局限性。如：本研究不同狀態(tài)的疾病效用值，來源于已發(fā)表的文獻，但健康效用值上下浮動20%，仍不改變本研究結果。概率敏感性分析結果顯示：隨著國內生產總值(gross domestic product，GDP)的不斷增長，安羅替尼將變成具有成本-效果性。我國經(jīng)濟發(fā)展不均衡，東部沿海地區(qū)的人均GDP高于西部地區(qū)或農村地區(qū)。因此安羅替尼是否有成本-效果性在不同的地區(qū)，結果會存在差異。