朱黨興

【摘 要】β-內(nèi)酰胺酶是治療感染疾病的一款重要的抗生素，近年來(lái)，醫(yī)學(xué)界不斷發(fā)現(xiàn)與豐富了β-內(nèi)酰胺酶的新種類;此外近年來(lái)，由于各類細(xì)菌耐藥性在不斷發(fā)生變化加強(qiáng)，因此對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的耐藥機(jī)制進(jìn)行研究有重要的現(xiàn)實(shí)意義。本人將從β-內(nèi)酰胺酶的耐藥機(jī)制以及β-內(nèi)酰胺酶的抑制劑兩個(gè)方面進(jìn)行研究。

【關(guān)鍵詞】β-內(nèi)酰胺酶;耐藥機(jī)制;抑制劑

【中圖分類號(hào)】R734.2【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1005-0019（2020）06--01

引言

在抗生素抑菌治感染技術(shù)手段不斷發(fā)展的今天，各類細(xì)菌耐藥性也在不斷發(fā)生變化加強(qiáng)，這是醫(yī)學(xué)界面臨的一大難題，說(shuō)明針對(duì)一類細(xì)菌所研發(fā)出的相關(guān)抗生素的使用并不是一勞永逸的事情。此前中國(guó)諾貝爾獎(jiǎng)獲得者屠呦呦女士就曾提出隨著瘧原蟲(chóng)耐藥性的增強(qiáng)，青蒿素在未來(lái)將無(wú)法有效治療瘧疾，引起醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注與警示。本文所研究的β-內(nèi)酰胺酶同樣明確的指出這一問(wèn)題，β-內(nèi)酰胺酶的種類已發(fā)現(xiàn)的多達(dá)數(shù)百種，且這一數(shù)字還在不斷增加。各種類的β-內(nèi)酰胺酶在分子結(jié)構(gòu)、分類及對(duì)抑制劑的敏感性和耐藥譜等方面存在諸多差異，給抗生素治療細(xì)菌感染帶來(lái)諸多難以想象的問(wèn)題，因此研究其耐藥機(jī)制與相關(guān)抑制劑勢(shì)在必行。

1 β-內(nèi)酰胺酶相關(guān)的耐藥機(jī)制

在各類抑制病菌的抗生素中，β-內(nèi)酰胺類抗生素因療效好而毒性小備受醫(yī)學(xué)界青睞。但此抗生素的大量使用，近年越來(lái)越面臨著β-內(nèi)酰胺酶耐藥性的增強(qiáng)以及耐藥菌株增多的問(wèn)題。β-內(nèi)酰胺酶是耐藥細(xì)菌分泌的一類酶，其產(chǎn)生與β-內(nèi)酰胺類抗生素相關(guān)，但β-內(nèi)酰胺酶的耐藥性產(chǎn)生于抗生素使用之前。一般來(lái)講，細(xì)菌的耐藥水平是多種因素綜合的結(jié)果。學(xué)界通常用“靶標(biāo)理論”來(lái)解釋?duì)?內(nèi)酰胺酶的耐藥機(jī)制。該理論可用來(lái)解釋革蘭陽(yáng)性菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥性，而革蘭陽(yáng)性菌的產(chǎn)生與β-內(nèi)酰胺酶有極大關(guān)聯(lián)。在探討β-內(nèi)酰胺酶的耐藥性因素過(guò)程中，學(xué)者發(fā)現(xiàn)除了其本身具有“持留菌”外，因使用抗生素導(dǎo)致細(xì)菌基因高突變也會(huì)影響它的耐藥性。

總的說(shuō)來(lái)，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺酶耐藥的因素有很多。大體上可分為自身因素與抗生素因素以及細(xì)菌生存環(huán)境三大類。從自身因素而言，β-內(nèi)酰胺酶的種類、數(shù)量、位置以及生化狀況等都會(huì)影響其耐藥性。然后就抗生素而言，除抗生素種類，有效濃度、與青霉素結(jié)合蛋白的親和力也會(huì)影響它的耐藥性。

最后我們所指的外界環(huán)境，主要是指細(xì)菌受其生長(zhǎng)環(huán)境中溫度、酸堿度、培養(yǎng)基等的影響。

2 β-內(nèi)酰胺酶的抑制劑

抑制劑是一種用來(lái)抑制或緩和化學(xué)反應(yīng)的物質(zhì)。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有良好的抑制作用。在臨床上，該抑制劑與該類抗生素一同使用，可保留抗生素的抗菌活性。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑分為非競(jìng)爭(zhēng)性與競(jìng)爭(zhēng)性兩大類。目前，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑主要有克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿維巴坦四種。接下來(lái)，筆者會(huì)詳細(xì)討論這幾類抑制劑的作用與區(qū)別。

2.1 克拉維酸

首先是克拉維酸，它是世界上最早投入使用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，具有對(duì)該酶高度專一的優(yōu)點(diǎn)。其屬氧青霉烷類，化學(xué)結(jié)構(gòu)為稠合雙內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，自身的抗菌活性弱，對(duì) Ambler 分類中的 C 類 β-內(nèi)酰胺酶無(wú)效，但對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌具有良好的抑制作用。此外，它還可與青霉素和頭孢菌素聯(lián)合應(yīng)用，并增強(qiáng)對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的抗菌活性。我們常用的阿莫西林就是以克拉維酸為基礎(chǔ)的復(fù)合制劑。

2.2 舒巴坦

接下來(lái)要說(shuō)的是第二代抑制劑舒巴坦，舒巴坦與克拉維酸有相似的地方，二者單獨(dú)使用均抗菌活性低，都對(duì) Ambler 分類中的 C 類 β-內(nèi)酰胺酶無(wú)效。兩者也各有優(yōu)劣，相較于克拉維酸，舒巴坦的抗菌作用較強(qiáng)、穩(wěn)定性好。相較于舒巴坦，克拉維酸則抑酶活性略強(qiáng)，舒巴坦的抑酶反應(yīng)需要經(jīng)過(guò)多步轉(zhuǎn)變才可最終抑制酶的活性，且強(qiáng)度隨時(shí)間延長(zhǎng)而增強(qiáng)。前面提到，舒巴坦單獨(dú)使用抗菌活性低，因此舒巴坦的口服劑一般為復(fù)合制劑，通過(guò)這種方式舒巴坦的抗菌譜得以擴(kuò)大。而臨床注射用的一般是舒巴坦鈉鹽。

2.3 他唑巴坦

接下來(lái)我們要說(shuō)的是他唑巴坦（Tazobactam），Tazobactam是第三代投入臨床的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。與前兩代β-內(nèi)酰胺酶抑制劑不同，他唑巴坦對(duì) Ambler分類中的 C 類酶有較好抑制作用。和克拉維酸和舒巴坦一樣，他唑巴坦一般也是復(fù)合使用以增強(qiáng)其藥效。如他唑巴坦和哌拉西林或頭孢哌酮合用可增強(qiáng)藥效并使藥效持久。值得一提的是，當(dāng)。他唑巴坦鈉與哌拉西林鈉一起使用時(shí)，協(xié)同作用明顯。兩者常常復(fù)合使用用于治療嚴(yán)重全身性和局部感染、軟組織感染、敗血癥等，在克服耐藥性方面也有明顯的優(yōu)勢(shì)。

2.4 阿維巴坦

最后要說(shuō)的是阿維巴坦（Avibactam），與前面說(shuō)的克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦已經(jīng)大量投入臨床使用不同，阿維巴坦目前仍處臨床實(shí)驗(yàn)階段，且與前三者有本質(zhì)區(qū)別。區(qū)別就在于是非β-內(nèi)酰胺類新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。阿維巴坦有其突出的優(yōu)點(diǎn)，它的抑酶作用具有長(zhǎng)效性，且環(huán)合的速率低。

結(jié)語(yǔ)

在抗生素抑菌治感染技術(shù)手段不斷發(fā)展的今天，各類細(xì)菌耐藥性也在不斷發(fā)生變化加強(qiáng)，這是醫(yī)學(xué)界面臨的一大難題，也說(shuō)明醫(yī)學(xué)的道路道阻且長(zhǎng)。從這個(gè)方面講，無(wú)論是中國(guó)諾貝爾獎(jiǎng)獲得者屠呦呦女士團(tuán)隊(duì)對(duì)青蒿素的繼續(xù)研究，還是本文中提到的醫(yī)學(xué)界對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的耐藥機(jī)制以及相關(guān)抑制劑的研究都具有無(wú)比重要的現(xiàn)實(shí)意義。

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