陸兆衛(wèi) 陳 飛 江宇峰 孫明明

安徽省利辛縣人民醫(yī)院藥劑科，安徽利辛 236700

惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉移與血管新生密切相關。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factors，VEGFs）及其受體（vascular endothelial growth factors receptors，VEGFRs）介 導 的 信 號 通路，在腫瘤血管新生中發(fā)揮重要的作用[1]。目前發(fā)現(xiàn)的VEGFs成員主要有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E；VEGFRs家族成員包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，其中在腫瘤血管生成起關鍵作用的是VEGFR-2。甲磺酸阿帕替尼[2]（Apatinib）是一種新型的VEGFR-2小分子酪氨酸激酶抑制劑，主要通過競爭性結合VEGFR-2胞內(nèi)酪氨酸ATP結合位點，選擇性抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻斷VEGF結合后的信號傳導，從而抑制腫瘤血管的生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。阿帕替尼主要適應癥為晚期胃癌或胃-食管結合部腺癌，此外研究顯示[3-4]其在非小細胞肺癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌、食管癌、惡性黑色素瘤等腫瘤的治療中療效顯著，最常見的不良反應有高血壓、蛋白尿、出血、手足綜合征等。手足綜合征[5]（HFS）又稱為掌跖紅斑、肢端紅斑及化療引發(fā)的肢端紅斑等，是一種特征性的皮膚毒性反應，主要表現(xiàn)為掌和趾刺痛感、灼痛和雙側對稱性腫脹，嚴重的可出現(xiàn)劇烈疼痛、脫屑、潰瘍等，給患者日常生活造成很大影響?，F(xiàn)結合1例惡性黑色素瘤患者使用阿帕替尼治療后產(chǎn)生手足綜合征的病例，探討阿帕替尼所致手足綜合征的藥學監(jiān)護方法，為臨床治療的安全用藥提供參考。

表1 阿帕替尼所致手足綜合征的分級

1 病史概況

1.1 一般資料

患者，女，55歲，系“鼻腔惡黑治療2年余，擬行下一周期的免疫治療”入院，患者2年前無明顯誘因下出現(xiàn)右側鼻塞，偶涕中帶血，鼻腔內(nèi)活檢病理示后鼻孔惡性黑色素瘤。2016.10.01行多西他賽+順鉑+達卡巴嗪化療3周期，后改用替莫唑胺0.32g d1-5+順鉑40mg d1-3+重組人血管內(nèi)皮抑制素15mg d1-14方案化療6周期，定期復查。2018.10.22患者因右側鼻腔脹痛、流血，再次就診，CT示局部病灶復發(fā)進展伴腹股溝淋巴轉移，考慮前期治療情況，于2018.11.28起行貝伐珠單抗300mg d1，d15+卡鉑0.4g d1+白蛋白紫杉醇400mg d1方案化療4周期，后復查CT示病情進展，于2019.6.25在我科行阿帕替尼0.5g qd靶向治療，用藥兩周后出現(xiàn)雙足脫皮、紅腫、水泡，現(xiàn)為進一步治療入住我科。病程中患者訴右側鼻面部有壓痛，飲食，睡眠可，二便正常，體重無減輕。否認高血壓、糖尿病病史，無其他腦血管及傳染病史，無食物藥物過敏史。入院查體無異常。入院診斷：右側鼻腔惡性黑色素瘤放化療后及多周期靶向治療后進展。

2 治療經(jīng)過

患者2019年7月15日入院，完善相關檢查，7月16日（入院第2天）查體：患者一般情況可，手足疼痛、有脫皮，雙手有水泡及潰瘍，醫(yī)師考慮為阿帕替尼所致手足綜合征，詢問臨床藥師該如何處理，藥師建議可給予尿素乳膏及莫匹羅星乳膏外涂，同時可口服塞來昔布膠囊，有必要可減量或停用阿帕替尼。臨床醫(yī)師接受建議，給予尿素乳膏及莫匹羅星乳膏外涂，塞來昔布膠囊 0.2g po bid。7月21日（入院第6天）患者手足疼痛、水泡較前好轉，鼻腔增強CT示患者病情穩(wěn)定，評價SD，臨床醫(yī)生結合療效與不良反應給予下調(diào)阿帕替尼量為0.25g qd。7月24日患者手足綜合征較前明顯好轉，予以出院，院外繼續(xù)口服阿帕替尼靶向治療，同時繼續(xù)口服塞來昔布膠囊，尿素霜、莫匹羅星外涂，手足綜合征對癥治療。

3 討論

患者為鼻腔惡黑瘤放化療及多周期靶向治療后進展，于2019.6.25更換阿帕替尼0.5g qd靶向治療，兩周后，患者出現(xiàn)手腳脫皮，繼而出現(xiàn)紅腫和、水泡、潰瘍等，影響患者正常生活，于7.15入住我科。根據(jù)患者癥狀出現(xiàn)時間及期間用藥情況，臨床藥師考慮為阿帕替尼所致手足綜合征。

3.1 帕替尼導致手足綜合征的機制

手足綜合征是臨床上常見的由化療藥物或靶向藥物引起的皮膚毒性反應。最常引起HFS的藥物有卡培他濱、阿帕替尼、索拉菲尼等。目前關于阿帕替尼導致HFS的機制可能為：（1）阿帕替尼阻斷VEGF/VEGFR通路損害了真皮的血管及其修復過程，從而導致過量的藥物殘留在患者皮膚組織中發(fā)生毒性有關；（2）阿帕替尼可以在皮膚的外泌汗腺中富集，通過作用于汗腺導管上皮的VEGF及血小板源性生長因子受體介導汗腺的損傷，從而引發(fā)皮膚炎性反應[6]。研究發(fā)現(xiàn)[7-8]，HFS是一種劑量限制性毒性反應，隨著藥物在機體內(nèi)的蓄積量的增多，手足綜合征的發(fā)生率也會升高。HFS的發(fā)生可能與抗腫瘤藥物的療效可能存在一定關系，對指導臨床的治療，具有積極的意義。

3.2 阿帕替尼導致手足綜合征的分級及防治

依據(jù)《阿帕替尼治療胃癌的臨床應用專家共識》[9]2015版阿帕替尼導致手足綜合征一般分為3級，見表1。

手足綜合征是阿帕替尼臨床上最常見的不良反應之一，阿帕替尼的Ⅱ、Ⅲ期臨床研究顯示[9]，手足綜合征的發(fā)生率高達35%，其中3級的發(fā)生率為7.62%。由于阿帕替尼所致手足綜合征的的機制尚未明確，故目前暫無較為標準化的治療方案治療，主要以對癥治療及局部治療為主[10]。（1）非藥物防護：告知患者用藥期間應避免足底和手掌的機械性摩擦和損傷；手足避免接觸高熱和太陽直曬，使用含保濕的護膚品保護皮膚；坐或躺的時候應將手足放到高處，促進靜脈回流；避免進食辛辣和刺激性食物。（2）藥物防治：口服維生素B6常被用作防治手足綜合征的方法，陳德連[11]應用維生素B6聯(lián)合阿帕替尼治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察，結果顯示，口服阿帕替尼加用維生素B6可減少口腔黏膜炎及手足綜合征的發(fā)生。塞來昔布膠囊是臨床最常用的C0X-2抑制劑。研究報道，在臨床上眾多防治手足綜合征的方法，塞來昔布是最具有統(tǒng)計學意義和前景的方法。田丹等[12]使用塞來昔布聯(lián)合XELOX方案的48例晚期胃癌患者研究，結果顯示塞來昔布組手足綜合征發(fā)生率明顯較低，且均為1級反應。此外，塞來昔布還具有抗新生血管生成，抑制癌細胞增殖，誘導癌細胞凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用，增加治療效果。其具體機制上不明確，可能與塞來昔布抑制C0X-2減少前列腺素類物資合成，具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用有關。臨床使用應評估患者的心臟功能及胃腸道功能[13]。其他如一些外用藥品護膚品，如蘆薈膠、尿素霜、皮質固醇類的乳劑和潤滑劑，必要時可采用MgSO4溶于溫水中，浸泡患處皮膚。此外，隨著中醫(yī)中藥學的發(fā)展，中醫(yī)藥方面也涌現(xiàn)出許多手足綜合征的治療方法，療效較為顯著[14-15]。

依據(jù)專家共識[8]，對于1級手足綜合征患者可繼續(xù)使用阿帕替尼治療，不需調(diào)整劑量，癥狀出現(xiàn)時局部用藥即可；2級癥狀，可繼續(xù)行阿帕替尼治療，應適當調(diào)整劑量，患處可局部用藥，同時口服維生素B6或塞來昔布；3級癥狀暫停服用阿帕替尼，局部處理和口服治療后，如癥狀緩解，可減低劑量繼續(xù)服用阿帕替尼；如持續(xù)存在或加重，應終止服用阿帕替尼。

3.3 藥學監(jiān)護

患者服用阿帕替尼2周后出現(xiàn)手足脫皮、雙手水泡、足部潰瘍等不適，臨床藥師根據(jù)患者服藥情況及癥狀推斷可能為阿帕替尼所致3級手足綜合征，治療上建議尿素霜聯(lián)合莫匹羅星乳膏局部涂抹，同時口服塞來昔布膠囊，醫(yī)生予以采納。告知患者及家屬治療期間，應避免焦慮情緒；避免手足過冷、過熱、過度摩擦及直接日曬；避免長時間站立和行走；避免接觸一些刺激性的化學洗滌劑。換穿棉襪、軟鞋墊、軟鞋底和舒適度較高且透氣的運動鞋。每天堅持服用塞來昔布膠囊，用溫水浸泡手腳10min，然后在濕潤的皮膚上涂抹尿素霜及莫匹羅星乳膏，保持皮膚清潔、衛(wèi)生。飲食方面適當增加蔬菜和水果類富含維生素的食物，不吃辛辣、刺激性食物，戒煙戒酒，培養(yǎng)良好的生活習慣。

4 結果與結論

患者經(jīng)上述治療1周后，效果良好手足潰瘍癥狀明顯緩解。此病例中，臨床藥師充分發(fā)揮工作職責，提出治療建議，對患者進行全面的藥學監(jiān)護，減輕了阿帕替尼所致手足綜合征給患者帶來的痛苦，提高了藥物治療的安全性和有效性。新型靶向藥物不斷涌現(xiàn)，為患者帶來療效的同時，也呈現(xiàn)了許多不良反應。要求臨床藥師在關注藥學前言和進展的同時，掌握新藥的合理應用及不良反應知識，做好新藥知識宣教和藥物不良反應監(jiān)護，增加臨床治療的依從性。此案例中，臨床藥師通過對1例服用阿帕替尼所致3級手足綜合征患者進行全面藥學監(jiān)護，從藥學的角度，對患者的治療起到積極的作用。