段明明 歐陽(yáng)君 劉賢升

摘要：目的 ?比較雷珠單抗與康柏西普治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的短期療效。方法 ?選擇2017年1月～2018年3月我院收治非缺血性視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫患者46例（46眼），按隨機(jī)數(shù)字表法分為A組和B組，每組23例。A組給予雷珠單抗注射，B組給予康柏西普組注射，比較兩組術(shù)前、術(shù)后1、3個(gè)月最佳矯正視力（BCVA）、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度（CMT）及并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果 ?術(shù)后1、3個(gè)月，兩組BCVA、CMT均高于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組BCVA、CMT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 ?玻璃體腔注射雷珠單抗或康柏西普治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫患者可有效提高BCVA、減少CMT，無(wú)明顯全身或眼部重大不良反應(yīng)，其療效相當(dāng)。

關(guān)鍵詞：視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞;黃斑水腫;雷珠單抗;康柏西普

中圖分類號(hào)：R774.1 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.04.036

文章編號(hào)：1006-1959（2020）04-0118-03

Abstract：Objective ?To compare the short-term efficacy of Lucentis and Conbercept in the treatment of macular edema secondary to retinal vein occlusion.Methods ?From January 2017 to March 2018， 46 patients （46 eyes） with non-ischemic branch retinal vein occlusion secondary macular edema were treated in our hospital， and according to the random number table method，they were divided into group A and group B， 23 examples in each group. Group A was injected with Lucentis， and group B was injected with Conbercept and the best corrected visual acuity （BCVA）， retinal thickness in macular fovea （CMT） and complications between the two groups 1 and 3 months after operation.Results ?At 1 and 3 months after operation， the BCVA and CMT in the two groups were higher than before surgery，the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in BCVA and CMT between the two groups（P>0.05）. There was no significant difference in the incidence of complications between the two groups（P>0.05）.Conclusion ?Intravitreal injection of Lucentis or Conbercept in patients with secondary macular edema due to branch retinal vein occlusion can effectively increase BCVA and reduce CMT， without significant systemic or ocular major adverse effects， and its efficacy is comparable.

Key words：Branch retinal vein occlusion;Macular edema;Lucentis;Conbercept

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是發(fā)病率僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變的視網(wǎng)膜血管疾病[1]。黃斑水腫是RVO患者視力下降甚至喪失的首要原因，其發(fā)生與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）濃度明顯升高有關(guān)。RVO繼發(fā)黃斑囊樣水腫（cystoid macular edema，CME）是多因素參與的病理生理過(guò)程，由于黃斑毛細(xì)血管后小靜脈回流受阻，毛細(xì)血管內(nèi)壓力增加，內(nèi)皮細(xì)胞受損而發(fā)生滲漏所致。視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO）多發(fā)生于顳上象限，可能與顳上象限動(dòng)靜脈的第一交叉支距盤(pán)緣的距離較其他象限短有關(guān)[2]。BRVO患者的房水及玻璃體均發(fā)現(xiàn)VEGF升高，且VEGF濃度與黃斑水腫程度呈正相關(guān)。目前，我國(guó)眼科臨床常用的抗VEGF藥為雷珠單抗與康柏西普眼用注射液，兩種藥物對(duì)黃斑水腫均具有治療效果，但由于兩種藥物針對(duì)的靶點(diǎn)不同，其治療的短期療效尚存爭(zhēng)議。因此，本研究比較雷珠單抗與康柏西普治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的短期療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 ?選取2017年1月～2018年3月九江市第一人民醫(yī)院眼科收治的非缺血性視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫患者46例（46眼），本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。按隨機(jī)數(shù)字表法分為A組和B組，每組23例。A組男14例，女9例;年齡31～86歲，平均年齡（62.71±11.07）歲。B組男13例，女10例;年齡48～78歲，平均年齡（62.61±8.66）歲。兩組性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ?①視力下降、視物變形，經(jīng)OCT、FFA確診的黃斑區(qū)水腫，且為非缺血性，CMT>250 μm，最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）≤20/40（55個(gè)ETDRS字母數(shù)）;②黃斑水腫是由視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞所致;③3個(gè)月內(nèi)發(fā)生的黃斑水腫;④血壓、血糖及全身情況控制良好;⑤本次治療前3個(gè)月及此次觀察期間內(nèi)未接受視網(wǎng)膜光凝、眼內(nèi)其它抗VEGF藥物及（或）曲安奈德注射等相關(guān)黃斑水腫的治療。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ?①伴有其它影響視力的眼部疾病，如青光眼、屈光介質(zhì)明顯混濁、淺前房或高眼壓者;②OCT示存在玻璃體黃斑牽引、黃斑前膜等其它黃斑病變者;③前3個(gè)月曾接受過(guò)玻璃體切割術(shù)治療或其他內(nèi)眼手術(shù)治療。

1.3方法 ?兩組患者術(shù)前行相同的術(shù)前準(zhǔn)備和手術(shù)方法（玻璃體腔注藥術(shù)），術(shù)前準(zhǔn)備：術(shù)眼結(jié)膜囊內(nèi)滴用0.5%左氧氟沙星滴眼液（可樂(lè)必妥，參天制藥<中國(guó)>有限公司，批號(hào)：CV1701，規(guī)格：5 ml∶24.4 mg）4次/d，共滴3 d;術(shù)前沖洗淚道及結(jié)膜囊，使用復(fù)方托吡卡胺滴眼液（參天制藥<中國(guó)>有限公司，批號(hào)：MP2080，規(guī)格：10 ml/支）散瞳，5 min/次，共滴3次。玻璃體腔注藥術(shù)：常規(guī)消毒、鋪巾后開(kāi)瞼器開(kāi)瞼，使用鹽酸丙美卡因滴眼液（比利時(shí)S.A.Alcon Couvrour N.V.，批號(hào)：17A31B1，規(guī)格：15 ml∶75 mg）進(jìn)行表面麻醉，5 min/次，共滴3次，另使用聚維酮碘沖洗結(jié)膜囊后顯微鏡下操作。囑患者朝遠(yuǎn)離注射部位的方向注視，針尖朝向眼球中心（避免傷及晶狀體），使用30G一次性無(wú)菌注射針頭在術(shù)眼顳下方或鼻下方距角鞏緣3.5～4.0 mm睫狀體平坦部垂直于眼球表面穿刺進(jìn)針入玻璃體腔，A組給予雷珠單抗注射（Novartis Pharma Stein AG，批號(hào)：SLY51，規(guī)格：10 mg/ml，0.2 ml/支），注入劑量為0.5 mg/0.05 ml。B組給予康柏西普組注射（成都康弘生物科技有限公司，批號(hào)：201606b09，規(guī)格：10 mg/ml，0.2 ml/支），注入劑量為0.5 mg/0.05 ml，均行單次玻璃體腔藥物注射。注射完畢后棉簽輕壓針口1 min，沖洗結(jié)膜囊，取下開(kāi)瞼器，無(wú)菌紗布包術(shù)眼，完成手術(shù)。

1.4觀察指標(biāo) ?比較兩組術(shù)前、術(shù)后1、3個(gè)月最佳矯正視力（BCVA）、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度（CMT）、術(shù)后并發(fā)癥情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 ?采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以（n）表示，采用？字2檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組手術(shù)前后BCVA、CMT比較 ?兩組手術(shù)前后BCVA、CMT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組術(shù)后1、3個(gè)月BCVA高于術(shù)前，CMT低于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較 ?A組出現(xiàn)2例注射部位球結(jié)膜下出血，發(fā)生率為8.70%（2/23）;B組出現(xiàn)2例輕度眼部并發(fā)癥，其中1例注射部位球結(jié)膜下出血，1例暫時(shí)性眼壓升高28 mmHg，發(fā)生率為8.70%（2/23）;結(jié)膜下出血于1周后自行消退，局部眼壓升高經(jīng)滴用噻嗎洛爾滴眼液后第2天降至正常（<21 mmHg）。兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。術(shù)后均未出現(xiàn)明顯嚴(yán)重的眼部及全身系統(tǒng)性并發(fā)癥。

3討論

視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫是導(dǎo)致視力減退的重要原因之一。目前，針對(duì)黃斑水腫的治療主要集中在病因治療，大致可以分為藥物、激光、手術(shù)、聯(lián)合治療等方法，不同的治療方法各有利弊，其中視網(wǎng)膜激光光凝等治療方式曾一度被認(rèn)為是黃斑水腫標(biāo)準(zhǔn)治療，但隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，其弊端不斷顯現(xiàn)，激光光凝雖然能使黃斑水腫消退，但視力提高并不明顯，此外還可導(dǎo)致視野和視功能的進(jìn)一步損傷[3]。因此，抗VEGF藥物的出現(xiàn)使黃斑水腫治療邁入了一個(gè)新的階段?？筕EGF療法即為阻斷VEGF與VEGF受體的結(jié)合，阻斷介導(dǎo)新生管生成的VEGF信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而達(dá)到抑制血管異常新生的目的。大量研究表明黃斑水腫患者眼內(nèi)VEGF含量明顯高于正常人，且與水腫程度呈正相關(guān)，因此抗VEGF治療對(duì)于改善黃斑水腫具有積極作用。目前我國(guó)眼科臨床應(yīng)用較為廣泛的是雷珠單抗與康柏西普眼用注射液，但兩者療效尚存在一定爭(zhēng)議。

雷珠單抗是95%人源化抗VEGF重組鼠單克隆抗體Fab片段，僅有一個(gè)位點(diǎn)可與VEGF結(jié)合，但可與全部的VEGF異構(gòu)體及VEGF降解片段結(jié)合，主要受體結(jié)合部位為VEGF-A，VEGF-A以及有生物活性的裂解片段VEGF110，可促進(jìn)新生血管生成和滲漏[4]?？蛋匚髌帐抢弥袊?guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)產(chǎn)生的一種100%人源化重組融合蛋白，核心區(qū)域由人VEGFR-1中的免疫球蛋白樣區(qū)域2、VEGFR-2中的免疫球蛋白樣區(qū)域3、4與人免疫球蛋白Fc片段經(jīng)融合而成[5]，具有多靶點(diǎn)、親和力強(qiáng)、作用時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，可阻斷VEGF-A所有亞型、VEGF-B及PLGF，并可完全穿透視網(wǎng)膜，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGF與受體結(jié)合及阻止VEGF家族受體激活來(lái)抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和新生血管的形成[6，7]。雷珠單抗與康柏西普作為抗VEGF藥物可以從玻璃體腔進(jìn)入全身的血液循環(huán)而引起全身性的并發(fā)癥，但進(jìn)入血液循環(huán)的濃度極少。最常見(jiàn)的并發(fā)癥為眼睛局部充血、結(jié)膜下出血、一過(guò)性眼壓升高等。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后1、3個(gè)月，兩組BCVA、CMT高于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組BCVA、CMT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。表明玻璃體腔注射雷珠單抗或康柏西普在黃斑水腫的治療中，對(duì)BCVA提高、CMT降低方面積極有效，能從結(jié)構(gòu)和功能上快速改善黃斑水腫，但兩種藥物對(duì)同一種病因?qū)е碌狞S斑水腫患者間BCVA、CMT的變化無(wú)差異，說(shuō)明兩種藥物在黃斑水腫療效方面相似，與楊林紅等[8]報(bào)道結(jié)果一致。

另外，玻璃體腔注射藥物后增加了眼內(nèi)容積，可能引起IOP的升高，本研究中B組出現(xiàn)2例輕度眼部并發(fā)癥（1例注射部位球結(jié)膜下出血，1例暫時(shí)性眼壓升高28 mmHg），A組出現(xiàn)2例注射部位球結(jié)膜下出血，結(jié)膜下出血1周后自行消退，局部眼壓升高經(jīng)滴用噻嗎洛爾滴眼液后第2天降至正常（<21 mmHg）。兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。考慮原因?yàn)榻Y(jié)膜下出血與患者術(shù)中配合程度及醫(yī)生操作方式有關(guān)，因此注射時(shí)注意選擇好穿刺的部位，避開(kāi)血管，進(jìn)針出針時(shí)操作要輕柔迅速，出針后立即壓迫穿刺部位數(shù)分鐘等，均可有效地減少結(jié)膜下出血發(fā)生幾率;此外，減輕患者緊張情緒也可以減少一些機(jī)械性損傷（如角膜擦傷、晶體損傷、視網(wǎng)膜損傷等）發(fā)生幾率。短期或一過(guò)性的眼壓升高可能是由于藥物瞬間進(jìn)入玻璃體腔引起的容積變化所致。相關(guān)因素包括注射藥物的體積、注射后藥物回流的量、鞏膜硬度、眼球大小及是否行玻璃體切割手術(shù)[9]，且這種短暫的眼壓升高通常在術(shù)后自行降至正常。

綜上所述，玻璃體腔注射雷珠單抗或康柏西普對(duì)視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫患者BCVA提高、CMT減少均有效，但兩種藥物之間無(wú)差異，短期內(nèi)隨訪觀察未見(jiàn)眼局部及全身相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥。但由于本研究觀察病例較少，隨訪時(shí)間短，兩種藥物的遠(yuǎn)期療效、安全性及差異性需要更多的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Parodi MB，Bandello F.Branch retinal vein occlusion：classifica-tion and treatment[J].Ophthalmologica，2009，223（5）：298-305.

[2]Oellers P，Grewal DS，F(xiàn)ekrat S.Role of aflibercept for macular edema following branch retinal vein occlusion：comparison of clinical trials[J].Clin Ophthalmology，2016（10）：411-418.

[3]Zhang S，An N，Ha W，et al.Factors correlated with the resolution ofmacular oedema after one dose injection of intravitreal triamcinoloneacetonide treatment in branch retinal vein occlusion[J].Journal of International Medical Research，2016，44（3）：685-697.

[4]褚夢(mèng)琪.視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的最新治療進(jìn)展[J].中華實(shí)驗(yàn)眼科雜志，2018，36（1）：65-69.

[5]邢凱，亢澤峰.玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的療效分析[J].山東大學(xué)耳鼻喉眼學(xué)報(bào)，2016（1）：80-82.

[6]Wu Z，Zhou P，Li X，et al.Structural characterization of a recombinant fusion protein by instrumental analysis and molecular modeling[J].PLoS One，2013，8（3）：e57642.

[7]王琛，李東豪，聞毅頤.玻璃體內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合周邊視網(wǎng)膜選擇性光凝治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的療效及安全性[J].眼科新進(jìn)展，2016，36（5）：471-473.

[8]楊林紅，皇甫昌濤，朱琳，等.眼內(nèi)注射康柏西普治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的臨床觀察[J].昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，36（11）：147-149.

[9]連海燕，宋艷萍，丁琴，等.康柏西普與雷珠單抗玻璃體腔注射治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞黃斑水腫短期療效對(duì)比觀察[J].中華眼底病雜志，2016，32（4）：367-371.

收稿日期：2019-10-16;修回日期：2019-11-04

編輯/杜帆