楊月琴 葉中綠

摘要：兒童急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）是一組高度異質(zhì)性的惡性血液病，具有發(fā)病急、病死率高的特點(diǎn)。采用以分層治療為指導(dǎo)、化療藥物不斷優(yōu)化組合的治療策略，使兒童ALL患者的預(yù)后得到很大改善。早期治療反應(yīng)是分層治療的重要指標(biāo)， D8潑尼松敏感試驗(yàn)、D15骨髓緩解狀態(tài)、D33骨髓緩解狀態(tài)和D33微小殘留病的早期治療反應(yīng)是ALL患兒一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素，且ALL患兒誘導(dǎo)化療后的外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)也作為早期治療反應(yīng)指標(biāo)受到臨床廣泛關(guān)注。本文從以上早期治療反應(yīng)對(duì)兒童ALL患者預(yù)后的影響作一綜述。

關(guān)鍵詞：急性淋巴細(xì)胞白血病;誘導(dǎo)化療;治療反應(yīng);預(yù)后價(jià)值

中圖分類號(hào)：R733.71 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.04.016

文章編號(hào)：1006-1959（2020）04-0051-04

Abstract：Acute lymphoblastic leukemia （ALL） in children is a group of highly heterogeneous malignant hematological diseases with characteristics of acute onset and high mortality. Adopting stratified therapy as the guide and continuously optimizing the combination of chemotherapeutic drugs， the prognosis of children with ALL has been greatly improved. Early treatment response is an important indicator of stratified treatment. D8 prednisone sensitivity test， D15 bone marrow remission status， D33 bone marrow remission status， and early treatment response of D33 minimal residual disease are independent prognostic factors in children with ALL and peripheral blood cell counts after induction chemotherapy in children with ALL have also received widespread clinical attention as indicators of early treatment response. This article summarizes the impact of the above early treatment responses on the prognosis of children with ALL.

Key words：Acute lymphoblastic leukemia;Induction chemotherapy;Treatment response;Prognostic value

急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）是兒童最常見的惡性腫瘤。隨著支持治療的改進(jìn)、基于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和白血病細(xì)胞生物學(xué)特征的分層治療及全國(guó)和國(guó)際化協(xié)作優(yōu)化治療方案，該病治愈率可達(dá)80%以上[1]，其中分層治療在ALL患兒臨床治療中具有重要指導(dǎo)意義，通過對(duì)預(yù)后相關(guān)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分層，可有效降低低危組化療相關(guān)死亡率。另外，針對(duì)高危組進(jìn)行強(qiáng)化治療可適時(shí)行造血干細(xì)胞移植術(shù)，改善患兒整體預(yù)后[2]。目前已知影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素主要包括患兒初診時(shí)臨床特征（年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)）、生物遺傳學(xué)特征（免疫分型、分子生物學(xué)）及治療反應(yīng)[3，4]。雖然目前對(duì)臨床危險(xiǎn)度分層尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但在眾多的臨床危險(xiǎn)因素中，早期治療反應(yīng)可反映白血病細(xì)胞對(duì)化療藥物的反應(yīng)，相較于其他危險(xiǎn)因素能更準(zhǔn)確的反應(yīng)宿主、疾病及治療之間的綜合療效，且大量臨床研究均顯示早期治療反應(yīng)是ALL患兒一個(gè)重要的獨(dú)立預(yù)后因素[5，6]。早期治療反應(yīng)是近幾年研究較多的危險(xiǎn)度分級(jí)指標(biāo)之一，包括D8潑尼松敏感試驗(yàn)、D15骨髓緩解狀態(tài)、D33骨髓緩解狀態(tài)和D33微小殘留病4個(gè)指標(biāo)，另外誘導(dǎo)化療后外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)作為早期治療反應(yīng)預(yù)測(cè)結(jié)局也受到臨床關(guān)注，有指望成為新的預(yù)測(cè)分子。本文從以上早期治療反應(yīng)的指標(biāo)對(duì)兒童ALL化療后預(yù)后的影響作一綜述，以期更好地指導(dǎo)個(gè)體化治療。

1 D8潑尼松試驗(yàn)

潑尼松試驗(yàn)反應(yīng)是兒童ALL中最早應(yīng)用的早期治療反應(yīng)參數(shù)，其是指口服潑尼松60 mg/（m2·d）共7 d，根據(jù)第8天外周血幼稚淋巴細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)評(píng)估患兒對(duì)潑尼松治療的反應(yīng)，<1×10×9/L為潑尼松反應(yīng)良好，≥1×10×9/L為潑尼松反應(yīng)不良。德國(guó)柏林-法蘭克福-蒙斯特（BFM）研究協(xié)作組在20世紀(jì)80年代的治療方案中就已發(fā)現(xiàn)潑尼松反應(yīng)對(duì)兒童ALL的預(yù)后價(jià)值，并在BFM86、BFM90、BFM95等方案中開始運(yùn)用，且將其納入危險(xiǎn)度分層標(biāo)準(zhǔn)[4]。潑尼松反應(yīng)不良的患兒預(yù)后較差，提示D-8潑尼松試驗(yàn)對(duì)ALL患兒是一個(gè)具有獨(dú)立預(yù)后意義的因素。

2 D15骨髓緩解狀態(tài)

D15骨髓緩解狀態(tài)是指ALL患兒于誘導(dǎo)化療第15天進(jìn)行骨髓穿刺，完善骨髓涂片形態(tài)學(xué)檢查，根據(jù)骨髓涂片中幼稚細(xì)胞占所有有核細(xì)胞的比例，確定骨髓緩解狀態(tài)。骨髓中原始及幼稚淋巴細(xì)胞<5%者定義為M1骨髓，5%～25%者定義為M2骨髓，≥25%者定義為M3骨髓。崔蕾等[5]研究顯示，與D15骨髓形態(tài)學(xué)為M2和M3骨髓患兒，D15骨髓形態(tài)學(xué)為M1的骨髓患兒總生存期（OS）和無病生存率（EFS）明顯更好。高敬[6]研究顯示，D15骨髓形態(tài)學(xué)為M3骨髓的患兒8年EFS明顯低于M1、M2骨髓組患兒。提示誘導(dǎo)化療期間D15骨髓狀態(tài)為兒童ALL獨(dú)立預(yù)后因素，其緩解程度越高表明患兒預(yù)后越好。

3 D33骨髓緩解狀態(tài)

D33骨髓緩解狀態(tài)是指ALL患兒于誘導(dǎo)化療第33天進(jìn)行骨髓穿刺，完善骨髓涂片形態(tài)學(xué)檢查，根據(jù)骨髓涂片中幼稚細(xì)胞占所有有核細(xì)胞的比例，確定骨髓緩解狀態(tài)。誘導(dǎo)治療末骨髓反應(yīng)被認(rèn)為是兒童ALL最重要的預(yù)后因素之一，國(guó)外多個(gè)先進(jìn)治療組，如美國(guó)兒童腫瘤協(xié)作組[12]和德國(guó)柏林-法蘭克福-蒙斯特研究協(xié)作組[7]均將誘導(dǎo)治療末骨髓中原始及幼稚淋巴細(xì)胞>5%者（即M2/M3骨髓）定義為誘導(dǎo)失敗，并劃分為高危組，需采用高危方案進(jìn)行治療。崔蕾等[5]研究中對(duì)誘導(dǎo)緩解治療D33骨髓象及兒童ALL的預(yù)后進(jìn)行分析，結(jié)果顯示D33為完全緩解骨髓象的患兒預(yù)后明顯優(yōu)于未完全緩解骨髓象的患兒，且多因素分析顯示D33骨髓反應(yīng)在兒童ALL中具有獨(dú)立預(yù)后意義。需要注意的是，采用細(xì)胞形態(tài)學(xué)進(jìn)行早期治療反應(yīng)評(píng)估雖操作簡(jiǎn)便，但很難區(qū)分白血病細(xì)胞與正常淋巴細(xì)胞之間的差異，且極易受到檢測(cè)人員技術(shù)水平的影響，檢測(cè)敏感度較低。

4微小殘留病

微小殘留病（MRD）是指經(jīng)過誘導(dǎo)治療達(dá)到完全緩解時(shí)，患者體內(nèi)殘存的少量白血病細(xì)胞。研究表明[13-15]，MRD是兒童ALL生存和復(fù)發(fā)最可靠的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，誘導(dǎo)化療后高M(jìn)RD與白血病復(fù)發(fā)密切相關(guān)。目前，國(guó)際上把0.01%作為MRD的陽(yáng)性閾值，但是關(guān)于MRD的檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)尚未達(dá)成一致[16]。Schrappe M等[17]研究根據(jù)第33天和第78天MRD檢測(cè)結(jié)果將患兒分為低、中和高危組，結(jié)果顯示三組B-ALL 7年EFS分別為91.1%、76%、46.6%，T-ALL 7年EFS分別為91.1%、80.6%、49.8%。Borowitz MJ等[18]對(duì)兒童ALL第8天、第29天外周血和骨髓MRD進(jìn)行比較，結(jié)果認(rèn)為第29天骨髓MRD是兒童ALL最重要的預(yù)后影響因素，同時(shí)提示0.01%為最合適的陽(yáng)性閾值。因此，最佳MRD的檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)還有待進(jìn)一步研究。

隨著MRD檢測(cè)手段的不斷發(fā)展，由于其敏感性高、特異性好，且更易于標(biāo)準(zhǔn)化，MRD逐漸替代骨髓形態(tài)學(xué)檢查，成為指導(dǎo)個(gè)體化治療的一個(gè)重要方面。MRD檢測(cè)方法包括常規(guī)染色體核型分析、熒光原位雜交技術(shù)、分子生物學(xué)技術(shù)-聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）和分子免疫學(xué)技術(shù)-流式細(xì)胞術(shù)（FCM）、細(xì)胞遺傳學(xué)方法（包括染色體核型分析及熒光原位雜交法），其中常規(guī)染色體核型分析受到分裂項(xiàng)數(shù)量的影響，靈敏度不高;熒光原位雜交技術(shù)敏感性高，但需特異性探針，成本較高;PCR方法敏感快速，但過于敏感有時(shí)與臨床診斷不符;FCM通過檢測(cè)白血病相關(guān)免疫表型（LAIPs）來定量MRD，比PCR速度更快且便宜，已成為臨床常用的檢測(cè)方法[16，18]。

5外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)

白血病細(xì)胞中的遺傳學(xué)和分子學(xué)改變只反映了腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特點(diǎn)，并不能反映治療后造血恢復(fù)能力對(duì)患者預(yù)后的影響，尤其是造血微環(huán)境的改善在ALL治療中的作用。近年來不少學(xué)者認(rèn)為外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)可能會(huì)成為兒童ALL化療后另一預(yù)后因素。

5.1絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（ALC） ?淋巴細(xì)胞是免疫細(xì)胞的主要成分，根據(jù)淋巴細(xì)胞表面標(biāo)志物可分為NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞，研究表明[22]，早期淋巴細(xì)胞的恢復(fù)與預(yù)后密切有關(guān)，特別是NK和T細(xì)胞亞群是免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的一種有效的自然機(jī)制。另外，ALC也可反映機(jī)體免疫監(jiān)視潛在對(duì)抗惡性細(xì)胞的作用[19]。大多數(shù)研究以治療第29天或第33天為ALC檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)，Rabin KR等[20]研究中ALC第29天以≥1.5×10×9/L為臨界點(diǎn)，Hirase S等[21]研究中ALC第29天以0.75×10×9/L為臨界點(diǎn)，Gupta A等[22]研究中ALC第29天以1×10×9/L為臨界點(diǎn)，F(xiàn)arkas T等[15]研究中ALC第33天以0.35×10×9/L為臨界點(diǎn)，黎巧茹等[23]研究中ALC第33天以0.62×10×9/L為臨界點(diǎn)，但關(guān)于高ALC值的標(biāo)準(zhǔn)尚未確定。ALC可作為化療后血細(xì)胞恢復(fù)的指標(biāo)，誘導(dǎo)治療結(jié)束時(shí)高ALC值對(duì)患者生存有影響，其與ALL患兒預(yù)后密切相關(guān)。另外，Rolf N等[24，25]研究顯示，ALC化療第29天與不同的免疫細(xì)胞區(qū)有相關(guān)性，但與骨髓恢復(fù)標(biāo)志物無關(guān)，提示高ALC值可能是免疫細(xì)胞通過誘導(dǎo)特異性宿主免疫活性而控制白血病的發(fā)展。目前關(guān)于檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)、陽(yáng)性閾值、高ALC值標(biāo)準(zhǔn)還有待進(jìn)一步研究，但可以明確ALC是預(yù)測(cè)兒童ALL生存的指標(biāo)。

5.2絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC） ?關(guān)于誘導(dǎo)化療后ANC與預(yù)后的關(guān)系研究結(jié)論不一。Laughton SJ等[13]研究表明，MRD和ANC在誘導(dǎo)化療結(jié)束時(shí)均具有獨(dú)立預(yù)后意義，其建議在誘導(dǎo)結(jié)束時(shí)具有高ANC和低MRD者可以降低治療強(qiáng)度，而具有低ANC和高M(jìn)RD者可考慮加強(qiáng)治療。Zeidler L等[26]研究發(fā)現(xiàn)，第33天高ANC值患兒累計(jì)復(fù)發(fā)率較低。但也有研究表明[27]，誘導(dǎo)化療后ANC的恢復(fù)與生存無任何關(guān)聯(lián)。Rabin KR等[20]通過治療第1、15、22、29天ANC與預(yù)后關(guān)系進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，不同時(shí)間點(diǎn)ANC與預(yù)后無相關(guān)性。因此，誘導(dǎo)化療后ANC與預(yù)后的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。

5.3血小板計(jì)數(shù) ?血小板由骨髓中成熟巨核細(xì)胞胞質(zhì)分割而成，是血液有形成分的一種，其參與了止血和血栓形成，且在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中也起了重要作用。有研究表明[28，29]，血小板是直腸癌、肝癌、胃癌等多種惡性腫瘤的獨(dú)立預(yù)后因素，血小板增高則提示預(yù)后不良，其與ALL的相互作用機(jī)制可能為：①血小板釋放可溶性因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β，使NK細(xì)胞表面受體NKG2D下調(diào)，導(dǎo)致NK細(xì)胞的抗腫瘤活性降低，且可在腫瘤細(xì)胞外形成包被，抑制NK細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)[30];②白血病細(xì)胞釋放的生物活性物質(zhì)可促進(jìn)血小板活化和釋放，進(jìn)而促進(jìn)白血病細(xì)胞與血小板黏附，介導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)移[31];③活化血小板通過旁分泌信號(hào)和直接接觸與腫瘤微環(huán)境中的癌細(xì)胞相互作用，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和存活[32，33]。Zeidler L等[26]對(duì)兒童ALL誘導(dǎo)化療第8天、第15天和第33天血小板計(jì)數(shù)與預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)第8天和第15天的血小板計(jì)數(shù)與結(jié)局無顯著關(guān)聯(lián)性，治療第33天血小板計(jì)數(shù)與8年EFS有關(guān)。Faderl S等[34]對(duì)249名完全緩解后的成人ALL的血小板恢復(fù)時(shí)間進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)初發(fā)ALL完全緩解患者的血小板恢復(fù)越快，無病生存期和總生存率越長(zhǎng)。但兒童ALL尚無該方面研究。

5.4其他外周血細(xì)胞計(jì)數(shù) ?其他正常外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)（血紅蛋白、網(wǎng)織紅細(xì)胞、單核細(xì)胞等）化療后的反應(yīng)也一定程度意味著骨髓恢復(fù)的程度[35]，但化療后骨髓恢復(fù)是否與良好的治療反應(yīng)相關(guān)尚未明確。

6總結(jié)

雖然隨著化療方案的優(yōu)化，兒童ALL的生存率已大大提高，但仍有部分患兒因復(fù)發(fā)而導(dǎo)致治療失敗。D8潑尼松敏感試驗(yàn)、D15骨髓緩解狀態(tài)、D33骨髓緩解狀態(tài)對(duì)兒童ALL均有獨(dú)立預(yù)后意義，但由于細(xì)胞形態(tài)學(xué)敏感度低且易受檢測(cè)人員技術(shù)水平影響，而MRD敏感度高、特異性好、更易標(biāo)準(zhǔn)化，對(duì)于評(píng)估預(yù)后的價(jià)值更高，但在欠發(fā)達(dá)國(guó)家或地區(qū)定量檢測(cè)MRD，包括我國(guó)全面推廣尚存在一定的難度。因此尋找新的預(yù)后因素評(píng)估治療反應(yīng)，可有利于全面識(shí)別復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患兒，完善危險(xiǎn)度評(píng)估方案。此外，誘導(dǎo)化療后外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)可能成為化療結(jié)局預(yù)測(cè)指標(biāo)，ALC、ANC、血小板計(jì)數(shù)及其他外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)均可一定反應(yīng)兒童ALL預(yù)后，但其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]Kato M，Manabe A.Treatment and biology of pediatric acute lymphoblastic leukemia[J].Pediatrics International，2018，60（1）：4-12.

[2]Pieters R，de Groot-Kruseman H，van der Velden V，et al.Successful Therapy Reduction and Intensification for Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Based on Minimal Residual Disease Monitoring：Study ALL10 From the Dutch Childhood Oncology Group[J].Journal of Clinical Oncology，2016，34（22）：2591-2601.

[3]Stary J，Zimmermann M，Campbell M，et al.Intensive Chemotherapy for Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia：Results of the Randomized Intercontinental Trial ALL IC-BFM 2002[J].Journal of Clinical Oncology，2014，32（3）：174-184.

[4]中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)，中國(guó)淋巴瘤南方協(xié)作組，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)抗淋巴瘤聯(lián)盟.長(zhǎng)春堿類藥物治療惡性淋巴瘤中國(guó)專家共識(shí)[J].中國(guó)腫瘤臨床，2017，44（5）：193-198.

[5]崔蕾，張瑞東，高超，等.兒童急性淋巴細(xì)胞白血病早期治療反應(yīng)評(píng)估與預(yù)后價(jià)值[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2014，22（2）：298-303.

[6]高敬.潑尼松誘導(dǎo)試驗(yàn)與兒童急性淋巴細(xì)胞白血病預(yù)后關(guān)系的Meta分析[D].西南醫(yī)科大學(xué)，2018.

[7]Moricke A，Zimmermann M，Reiter A，et al.Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000[J].Leukemia，2010，24（2）：265-284.

[8]任媛媛，鄒堯，常麗賢，等.潑尼松反應(yīng)在CCLG-ALL 2008方案中預(yù)后價(jià)值的探討[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2015，23（3）：642-646.

[9]鄭瑜，蔡云望，符啟昌，等.急性淋巴細(xì)胞白血病患兒早期治療反應(yīng)與預(yù)后關(guān)系[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2018，26（3）：733-737.

[10]Lauten M，Moricke A，Beier R，et al.Prediction of outcome by early bone marrow response in childhood acute lymphoblastic leukemia treated in the ALL-BFM 95 trial：differential effects in precursor B-cell and T-cell leukemia[J].Haematologica，2012，97（7）：1048-1056.

[11]Koka A，Saygin C，Uzunaslan D，et al.A 17-year experience with ALL-BFM protocol in acute lymphoblastic leukemia：Prognostic predictors and interruptions during protocol[J].Leukemia Research，2014，38（6）：699-705.

[12]Salzer WL，Devidas M，Carroll WL，et al.Long-term results of the pediatric oncology group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1984–2001：a report from the children's oncology group[J].Leukemia，2010，24（2）：355-370.

[13]Laughton SJ，Ashton LJ，Kwan E，et al.Early Responses to Chemotherapy of Normal and Malignant Hematologic Cells Are Prognostic in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia[J].Journal of Clinical Oncology，2005，23（10）：2264-2271.

[14]Conter V，Bartram CR，Valsecchi MG，et al.Molecular response to treatment redefines all prognostic factors in children and ?adolescents with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia：results in 3184 patients of the AIEOP-BFM ALL 2000 study[J].Blood，2010，115（16）：3206-3214.

[15]Farkas T，Müller J，Erdelyi DJ，et al.Absolute Lymphocyte Count（ALC）after Induction Treatment Predicts Survival of Pediatric Patients with Acute Lymphoblastic Leukemia[J].Pathology&Oncology Research，2017，23（4）：889-897.

[16]徐瑞琴，陸小云，張敏.急性白血病緩解期微小殘留病灶與預(yù)后的關(guān)系[J].臨床血液學(xué)雜志，2016，29（2）：209-212.

[17]Schrappe M，Valsecchi MG，Bartram CR，et al.Late MRD response determines relapse risk overall and in subsets of childhood T-cell ALL：results of the AIEOP-BFM-ALL 2000 study[J].Blood，2011，118（8）：2077-2084.

[18]Borowitz MJ，Devidas M，Hunger SP，et al.Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors：a Children's Oncology Group study[J].Blood，2008，111（12）：5477-5485.

[19]Feng J，F(xiàn)eng J Wang Z，et al.Prognostic significance of absolute lymphocyte count at diagnosis of diffuse large B-cell lymphoma：a meta-analysis[J].International Journal of Hematology，2012，95（2）：143-148.

[20]Rabin KR，Gramatges MM，Borowitz MJ，et al.Absolute lymphocyte counts refine minimal residual disease-based risk stratification in childhood acute lymphoblastic leukemia[J].Pediatric Blood&Cancer，2012，59（3）：468-474.

[21]Hirase S，Hasegawa D，Takahashi H，et al.Absolute lymphocyte count at the end of induction therapy is a prognostic factor in childhood acute lymphoblastic leukemia[J].International Journal of Hematology，2015，102（5）：594-601.

[22]Gupta A，Kapoor G，Jain S，et al.Absolute Lymphocyte Count Recovery Independently Predicts Outcome in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia：Experience From a Tertiary Care Cancer Center of a Developing Country[J].J Pediatr Hematol Oncol，2015，37（3）：e143-e149.