張永滿

摘要：房顫伴冠心病患者行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）治療后需給予抗血小板藥物來(lái)預(yù)防血栓，但房顫、冠心病有著不同的血栓形成機(jī)制，房顫伴冠心病患者PCI術(shù)后給藥的難點(diǎn)在于抗血小板藥物不能完全替代抗凝藥物，而將抗血小板藥物和抗凝藥物聯(lián)合使用又會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，故選擇何種抗栓方案一直是臨床研究的熱點(diǎn)?；诖?，本研究從房顫和冠心病的抗栓治療、PCI術(shù)后房顫患者血栓栓塞危險(xiǎn)分級(jí)評(píng)估、房顫伴冠心病PCI術(shù)后抗栓治療、新型抗栓藥物四個(gè)方面進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：房顫伴冠心病;經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù);抗栓治療;抗血小板藥物;抗凝藥物

中圖分類號(hào)：R541.4 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.04.020

文章編號(hào)：1006-1959（2020）04-0066-03

Abstract：Patients with atrial fibrillation and coronary heart disease often need antiplatelet drugs to prevent thrombosis after percutaneous coronary intervention（PCI）.However，AF and coronary heart disease have different mechanisms of thrombosis.The difficulty of AF patients with coronary heart disease after PCI is that antiplatelet drugs cannot completely replace anticoagulants，and the combination of antiplatelet drugs and anticoagulants will Increasing the risk of bleeding，so the choice of antithrombotic regimen has been the focus of clinical research.based on this，this study was reviewed from four aspects：antithrombotic therapy，atrial fibrillation anticoagulation therapy，antithrombotic therapy after atrial fibrillation with coronary heart disease PCI and its efficacy，and novel antithrombotic drugs.

Key words：Atrial fibrillation with coronary heart disease;Percutaneous coronary intervention; Antithrombotic therapy;Antiplatelet drugs;Anticoagulants

房顫（atrial fibrillation，AF）是指規(guī)則有序的心房電活動(dòng)喪失，取而代之的是快速無(wú)序的顫動(dòng)波，是嚴(yán)重的心房電活動(dòng)波紊亂[1]。冠心病是因?yàn)楣跔顒?dòng)脈粥樣硬化使得管腔出現(xiàn)狹窄或者阻塞而導(dǎo)致的心肌缺血、缺氧性心臟病。房顫以及冠心病發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)較大，但是由于二者血栓發(fā)生的機(jī)制不同，抗栓治療的方案的選擇也不相同。因此，如何在獲取最大抗血栓療效的同時(shí)將出血風(fēng)險(xiǎn)降至最低是制訂房顫伴冠心病患者抗栓治療方案的關(guān)鍵?；诖耍狙芯恐饕獜目顾ㄖ委?、房顫抗凝治療、房顫伴冠心病PCI術(shù)后抗栓治療、抗栓治療方案療效、新型抗栓藥物四個(gè)方面作一綜述。

1抗栓治療

抗栓治療包括抗凝治療以及抗血小板治療，患者出現(xiàn)心房顫動(dòng)時(shí)，會(huì)喪失正常的心房生理功能，血液流動(dòng)層效應(yīng)出現(xiàn)改變，血液會(huì)在心房腔室壁內(nèi)瘀滯，加上患者心房?jī)?nèi)壁結(jié)構(gòu)完整性降低，會(huì)刺激內(nèi)源性凝血通路，產(chǎn)生大量的纖維蛋白原成分。房顫主要危害是血栓形成和栓塞，臨床抗栓治療以抗凝血為主，抗凝藥物主要通過(guò)凝血酶發(fā)揮作用。ESC2010房顫指南中建議采用CHA2DS2-VASC對(duì)房顫患者血栓栓塞進(jìn)行危險(xiǎn)分級(jí)，并采用HAS-BLED評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估其出血風(fēng)險(xiǎn)[2]。根據(jù)患者栓塞發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)采取不同的溶栓方案，高危患者服用華法林，低危患者口服阿司匹林或暫不服藥。另外，同時(shí)還需評(píng)價(jià)患者出血的風(fēng)險(xiǎn)，若患者出血風(fēng)險(xiǎn)過(guò)大則不能服用華法林。華法林是房顫抗凝治療的有效藥物，口服華法林能使凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）維持在2.0～3.0，安全而有效的預(yù)防腦卒中的發(fā)生[3]，低水平的INR卒中風(fēng)險(xiǎn)高，而高水平的INR增加出血風(fēng)險(xiǎn)。如INR低于2.0，出血并發(fā)癥少，但預(yù)防血栓形成的作用減弱;INR高于4.0，雖血栓形成減少，但出血并發(fā)癥增多。有研究顯示[4]，INR 2.0～2.5可能較為適合中國(guó)人群，但需注意的是患者未按醫(yī)囑服藥、臨時(shí)應(yīng)用與華法林有相互作用的藥物、飲食中維生素K的攝入量有很大波動(dòng)，或健康狀況改變等都會(huì)造成INR波動(dòng)，中國(guó)人服用華法林的最佳抗凝強(qiáng)度還需要更多的證據(jù)。冠心病是因?yàn)楣诿}內(nèi)膜被損害，破裂的斑塊刺激并活化血小板，冠脈被損傷的部位產(chǎn)生的血栓中血小板含量較多，臨床抗栓治療以抗血小板為主[5]。常用的藥物抗血小板藥物有阿司匹林、ADP受體拮抗劑（氯吡格雷、替格瑞洛等）。

2 PCI術(shù)后房顫患者血栓栓塞危險(xiǎn)分級(jí)評(píng)估

馬長(zhǎng)生等[6]研究指出，針對(duì)實(shí)施PCI后的房顫患者，要使用CHADS2評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估血栓栓塞的危險(xiǎn)分級(jí)，如果CHADS2積分≤1分，優(yōu)選抗凝治療，采用抗凝藥物聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板藥物治療12個(gè)月，之后單用華法林;如果CHADS2積分≥2分，針對(duì)放入裸金屬支架者三聯(lián)抗栓治療1個(gè)月，針對(duì)藥物洗脫支架者三聯(lián)抗栓治療3～6個(gè)月，然后實(shí)施華法林聯(lián)合1種抗血小板藥治療至術(shù)后12個(gè)月，之后單用華法林。陳雪等[7]研究指出要根據(jù)CHA2DS2-VASc評(píng)分來(lái)選擇不同的抗栓治療方案。房顫是卒中的高危因素，非房顫的心臟疾病也可大大增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)[8]。CHA2DS2、CHA2DS2-VASc評(píng)分均能將房顫患者按照卒中風(fēng)險(xiǎn)分為低危（0分）、中危（1分）和高危（≥2分）3個(gè)危險(xiǎn)層次，其簡(jiǎn)單、快捷且易記，能夠用簡(jiǎn)單的方式篩選出真正的卒中高?；颊?，篩選出最需要抗凝治療的對(duì)象。因此，PCI術(shù)后房顫患者抗栓治療要根據(jù)不同的危險(xiǎn)層次采取不同的治療方案，能有效降低卒中風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后。

3房顫伴冠心病 PCI術(shù)后抗栓治療

治療房顫常需要口服抗凝劑減少缺血性卒中的發(fā)生，而合并有冠心病的患者需要長(zhǎng)期抗血小板治療以減少冠狀動(dòng)脈事件，特別是PCI術(shù)后，支架內(nèi)再狹窄和支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加了抗凝治療的復(fù)雜性。因此，同時(shí)處理這兩種疾病時(shí)，平衡卒中與出血的風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。

近年來(lái)，服用抗凝藥以及抗血小板藥物在房顫合并冠心病中的安全性以及有效性越來(lái)越受關(guān)注。房顫伴冠心病PCI術(shù)后出現(xiàn)明顯的抗凝指征（房顫、左室血栓等）要加用抗凝藥物，理論上，房顫伴冠心病患者PCI術(shù)后應(yīng)口服華法林、阿司匹林及氯吡格雷進(jìn)行“三聯(lián)”抗栓治療，對(duì)血栓栓塞事件及支架內(nèi)血栓形成進(jìn)行相應(yīng)的預(yù)防，但是“三聯(lián)”抗栓治療方案會(huì)明顯增加出血風(fēng)險(xiǎn)。并且房顫伴冠心病患者的冠脈病變程度、支架類型、置入支架位置、再梗死風(fēng)險(xiǎn)、腦卒中風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)影響抗栓治療方案的選擇[9]。如果支架置于主干，前降支分叉等較為關(guān)鍵的部位，則以抗血小板藥物治療為主，因?yàn)榇藭r(shí)支架可能引發(fā)致命性問(wèn)題;如果支架置于血管遠(yuǎn)端或小分支，則以抗凝藥物治療為主。因此，在長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行“三聯(lián)”抗栓治療的過(guò)程中需要權(quán)衡腦卒中、支架內(nèi)血栓產(chǎn)生以及出血風(fēng)險(xiǎn)，要根據(jù)危險(xiǎn)分級(jí)來(lái)進(jìn)行個(gè)體化抗栓治療。袁晨等[10]在研究中，將患者分為三聯(lián)（阿司匹林+氯吡格雷+華法林）抗栓治療組和雙聯(lián)（阿司匹林+氯吡格雷）抗血小板治療組。因?yàn)?，血液凝固主要依賴維生素k，華法林是通過(guò)抑制維生素k以防止血液凝固。華法林若服用劑量超出患者負(fù)荷量，易致血液不凝固，發(fā)生出血等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)腦出血，危及生命。說(shuō)明房顫伴冠心病患者PCI術(shù)后三聯(lián)抗栓治療與雙聯(lián)抗血小板治療有著較為相同的治療效果，但三聯(lián)治療的出血風(fēng)險(xiǎn)較高。“雙聯(lián)”抗栓方案是PCI術(shù)后抗栓治療的基礎(chǔ)，并且循證醫(yī)學(xué)也支持將“雙聯(lián)”用于治療冠心病，但是在合并房顫的患者，雙聯(lián)抗血小板方案在預(yù)防栓塞事件有局限性。婁君[11]在研究中指出華法林聯(lián)合氯吡格雷治療組比阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組更能降低缺血性腦卒中、短暫性腦局部缺血發(fā)作、出血、死亡發(fā)生率以及急性心肌梗死、血運(yùn)再次重建發(fā)生率。陳富軍等[12]研究中指出華法林+單一抗血小板藥物（氯吡格雷）比阿司匹林+氯吡格雷組更能降低出血風(fēng)險(xiǎn)。分析其原因主要是華法林比阿司匹林更能通過(guò)阻斷血栓烷A2（TXA2）的形成，實(shí)現(xiàn)對(duì)血小板功能持續(xù)抑制。氯吡格雷是一種常見(jiàn)的抗血小板聚集藥物，可抑制二磷酸腺苷與血小板受體的結(jié)合，并抑制血小板聚集.血小板聚集是動(dòng)脈粥樣硬化的重要部分，抑制血小板聚集和有效預(yù)防血栓形成。故二者聯(lián)合使用，抗栓作用強(qiáng)。但是，在栗醒[13]關(guān)于高風(fēng)險(xiǎn)冠心病合并房顫抗凝與雙聯(lián)抗栓治療的臨床比較的研究，單一抗凝治療相比于雙聯(lián)抗栓治療更能降低栓塞風(fēng)險(xiǎn)，抗凝效果更好。分析其原因主要是，本研究中的患者存在較高的栓塞風(fēng)險(xiǎn)，單一抗凝處理相比較雙聯(lián)而言，治療效果更為確切，但是不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

4新型抗栓藥物

當(dāng)前新型口服抗凝藥物（NOACs）在房顫伴冠心病的臨床治療中越來(lái)越被關(guān)注，如達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等目前主要用于非瓣膜性房顫的抗凝治療，為房顫伴冠心病的抗栓治療提供了新的解決思路[14]。在周元等[15]的研究中，達(dá)比加群酯比華法林更能有效抑制血栓形成，降低出血事件發(fā)生率，但兩組不良反應(yīng)事件發(fā)生率比較，無(wú)顯著差異。王晶銳等[16]的研究中，對(duì)照組給予華法林，觀察組給予達(dá)比加群酯。觀察組用藥1、6個(gè)月時(shí)的凝血功能及INR均優(yōu)于對(duì)照組;再發(fā)腦卒中、栓塞或血栓形成、出血發(fā)生率均低于對(duì)照組。再一次證實(shí)達(dá)比加群酯能改善凝血功能，且并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高，這與陳井成等[17]得出的結(jié)論相符。因?yàn)檫_(dá)比加群酯是最前沿的新一代口服抗凝藥物直接凝血酶抑制劑，可提供有效的、可預(yù)測(cè)的、穩(wěn)定的抗凝效果，并且其安全性更高，較少發(fā)生藥物相互作用，無(wú)藥物食物相互作用，無(wú)需常規(guī)進(jìn)行凝血功能監(jiān)測(cè)或劑量調(diào)整，是較為理想的抗凝治療方案。張宇等[18]研究中指出，與華法林相比，利伐沙班更能降低腦栓塞等不良事件發(fā)生率，安全性能高，與黃芳芳等[19]的研究相符。分析其原因利伐沙班是一種高選擇性、直接抑制因子Ⅹa的口服抗凝藥，可逆地抑制凝血酶原向凝血酶的轉(zhuǎn)化所需Ⅹa因子的酶活性，用于預(yù)防血栓栓塞性疾病。由于其是針對(duì)性的靶點(diǎn)藥物，不會(huì)明顯增加出血風(fēng)險(xiǎn)，安全性也大大提升。氯吡格雷的抗血小板獲益確立后，抗血小板藥物的研發(fā)并未停止[20]。與氯吡格雷同屬噻吩吡啶類的前體類P2Y12受體抑制劑普拉格雷，以及非前體類P2Y12受體抑制劑如替格瑞洛、坎格雷洛和依諾格雷等相繼研發(fā)和獲批問(wèn)世，這些新型P2Y12受體抑制劑顯示了更強(qiáng)的抗血小板效應(yīng)[21，22]。例如，替格瑞洛作為活性藥物，能夠直接可逆地作用于P2Y12受體并抑制腺苷攝取，抗血小板作用強(qiáng)。然而，更強(qiáng)的抗栓效應(yīng)能否帶來(lái)更佳的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比尚需進(jìn)一步研究驗(yàn)證[23]。從理論上來(lái)講，新型抗凝藥物能降低降低出血風(fēng)險(xiǎn)，但仍缺少大數(shù)據(jù)對(duì)照研究，還需繼續(xù)進(jìn)行深入分析[24]。嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的循證研究以及大量的臨床實(shí)踐是檢驗(yàn)抗血小板在房顫伴冠心病治療策略中療效以及安全耐受重要保證[25]。

5總結(jié)

在2010年歐洲心律學(xué)會(huì)（EHRA）以及歐洲PCI協(xié)會(huì)（EAPCI）專家共識(shí)中依據(jù)患者出血、栓塞風(fēng)險(xiǎn)以及支架類型對(duì)房顫和冠心病患者或房顫伴冠心病 PCI術(shù)后患者推薦了強(qiáng)度不同的抗栓治療方案，且要在進(jìn)行抗栓治療的過(guò)程中要最大程度規(guī)避使用藥物洗脫支架，除非考慮到臨床或血管病變的因素。同時(shí)在 PCI術(shù)后房顫血栓栓塞患者實(shí)施抗凝治療前要根據(jù)CHADS2或者CHADS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)對(duì)患者的出血以及血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行科學(xué)的評(píng)估，然后依據(jù)患者合并的冠心病不同類型實(shí)施個(gè)體化的三聯(lián)、二聯(lián)以及單一抗凝方案。另外，新型抗凝藥物有著較為廣泛的應(yīng)用前景，但仍需大量臨床試驗(yàn)研究予以驗(yàn)證。與此同時(shí)，抗栓理念也經(jīng)歷了由抗栓效應(yīng)為主、到改善獲益為重、再到安全性和耐受性為先的轉(zhuǎn)變?；谘C，遵循指南，安全與療效并重，選擇平衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)、早期和持續(xù)獲益、依從性和聯(lián)合用藥更優(yōu)的抗血小板方案，是切實(shí)改善房顫伴冠心病患者預(yù)后，實(shí)現(xiàn)質(zhì)量抗栓的有效途徑。

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收稿日期：2019-12-19;修回日期：2019-12-31

編輯/李國(guó)苗