竇冬冬 張易青

摘要：乳腺癌作為女性最常見的腫瘤，其生存率和生存質(zhì)量往往不能令人滿意。目前，眾多研究表明乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制受到表觀遺傳修飾的高度影響。果蠅zest基因增強(qiáng)子同源物2（EZH2）作為一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，通過催化組蛋白H3第27位賴氨酸殘基（H3K27）的三甲基化參與細(xì)胞周期調(diào)控、分化和沉默相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。目前發(fā)現(xiàn)EZH2在多種腫瘤中過表達(dá)并與腫瘤的侵襲和預(yù)后密切相關(guān)，且對(duì)EZH2抑制劑的研究已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。因此，本文對(duì)EZH2在乳腺癌中的作用機(jī)制及EZH2抑制劑的研究現(xiàn)狀作一綜述，旨在為乳腺癌的臨床治療提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：乳腺癌;EZH2;EZH2抑制劑

中圖分類號(hào)：R737.9 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.04.015

文章編號(hào)：1006-1959（2020）04-0047-04

Abstract：Breast cancer is the most common tumor in women， and its survival rate and quality of life are often unsatisfactory. At present， many studies have shown that the genesis and development mechanism of breast cancer are highly affected by epigenetic modification. Drosophila zest gene enhancer homolog 2 （EZH2）， as a histone methyltransferase， participates in cell cycle regulation and differentiation by catalyzing the trimethylation of histone H3 lysine residue （H3K27） at position 27 and silence the transcription of related target genes， which in turn promotes tumorigenesis. EZH2 has been found to be over-expressed in many tumors and is closely related to tumor invasion and prognosis， and research on EZH2 inhibitors has entered clinical trials. Therefore， this article reviews the mechanism of EZH2 in breast cancer and the research status of EZH2 inhibitors， in order to provide a reference for the clinical treatment of breast cancer.

Key words：Breast cancer;EZH2;EZH2 inhibitors

目前，乳腺癌的發(fā)病率逐年上升，已成為女性最常見的惡性腫瘤。國際癌癥研究中心（IARC）數(shù)據(jù)顯示，每年約有24萬例新發(fā)患者，發(fā)病率達(dá)11.9%，死亡率暫居第2位[1]。近年來，我國乳腺癌的發(fā)病率明顯升高，發(fā)病年齡呈年輕化趨勢(shì)[2]。隨著腫瘤分子標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，乳腺癌的治療手段逐漸從單一的手術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)榛?、?nèi)分泌治療及靶向治療的綜合治療模式，極大地改善了部分患者的預(yù)后。但仍有約20%三陰性乳腺癌（TNBC）是最具侵襲性的乳腺癌亞型，治療手段僅限于細(xì)胞毒治療，且易產(chǎn)生耐藥性[3]。雖然乳腺癌的檢測(cè)和治療已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，但生存率和生存質(zhì)量仍不能令人滿意，因此，迫切需要新的治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)。果蠅zest基因增強(qiáng)子同源物2（zestehomolog2，EZH2）是由EZH2基因編碼的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶[4]，與SUZ12和EED形成多疏蛋白復(fù)合體2（polycomb repressive complex，PRC），催化組蛋白H3第27位賴氨酸殘基（H3K27）的三甲基化，導(dǎo)致抑癌基因失活，轉(zhuǎn)錄沉默[5，6]。研究表明，在包括乳腺癌在內(nèi)的多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)EZH2的高表達(dá)，且與腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)。在體外實(shí)驗(yàn)中，EZH2抑制劑能夠明顯抑制腫瘤細(xì)胞的增殖及促進(jìn)細(xì)胞凋亡，有望成為乳腺癌新的治療靶點(diǎn)。本文就EZH2與表觀遺傳學(xué)的關(guān)系及其在乳腺癌的作用機(jī)制、EZH2抑制劑的現(xiàn)狀作一綜述。

1 EZH2與表觀遺傳學(xué)

1.1表觀遺傳學(xué) ?表觀遺傳學(xué)修飾是指核苷酸序列不發(fā)生改變的情況下，基因表達(dá)的性狀發(fā)生可遺傳的改變。核小體是由約146個(gè)堿基對(duì)的雙鏈DNA和一個(gè)組蛋白八聚體組成的真核生物染色質(zhì)基本結(jié)構(gòu)單位。組蛋白富含堿性賴氨酸（Lys）和精氨酸（Arg）的殘基，通過特定的酶家族的作用，經(jīng)歷化學(xué)共價(jià)修飾（如乙酰化，甲基化，磷酸化和泛素化），產(chǎn)生表觀遺傳學(xué)修飾。其中，組蛋白甲基化共價(jià)修飾引起了廣泛關(guān)注。于2000年首次被發(fā)現(xiàn)[7]，2003年開始研究這種共價(jià)修飾和基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的關(guān)系[8]。已有多項(xiàng)研究證明，靶標(biāo)基因的組蛋白甲基化與多種癌癥的細(xì)胞增殖、耐藥性及不良預(yù)后相關(guān)[9]。

組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（HMTs）家族包括組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（HKMTs）和蛋白質(zhì)/組蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（PRMTs）[10]。其催化組蛋白和非組蛋白中特定賴氨酸或精氨酸氨基酸側(cè)鏈的甲基化。通過經(jīng)典的SN2機(jī)制將甲基從S-腺苷-L-甲硫氨酸（S-Adenosyl-L-methionine，SAM）轉(zhuǎn)移到賴氨酸殘基產(chǎn)生甲基化蛋白和S-腺苷-L-高半胱氨酸（S-Adenosyl-L-homocysteine，SAH）[11]，從而導(dǎo)致激活轉(zhuǎn)錄或基因沉默。這些染色質(zhì)核心組蛋白翻譯后修飾在基因調(diào)節(jié)、細(xì)胞分化和DNA損傷修復(fù)中起著至關(guān)重要的作用[12]。EZH2作為一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，組蛋白甲基化修飾有望成為惡性腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。目前，具有抗腫瘤活性的組蛋白甲基化酶抑制劑有二十多種，其中關(guān)于EZH2抑制劑的研究成果最多。

1.2 EZH2基因 ?EZH2基因位于人類染色體7q35上，編碼組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（EZH2）。與SUZ12和EED共同構(gòu)成多疏蛋白復(fù)合體PRC2，PRC2與PRC1共同構(gòu)成多疏基因家族PcG（polycomb group）蛋白。Pc G[5]于1999年Jacobs和van Lohuizen 首次從黑腹果蠅中發(fā)現(xiàn)，是一種高度保守表觀遺傳效應(yīng)物，通過組蛋白翻譯后修飾維持一些基因的沉默狀態(tài)，是長期轉(zhuǎn)錄沉默所必需的。EZH2具有組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶的活性。每個(gè) EZH2含有一個(gè)提供甲基轉(zhuǎn)移酶活性部位的SET結(jié)構(gòu)域，必需通過其內(nèi)部的SET結(jié)構(gòu)域才能催化組蛋白H3第27位賴氨酸殘基（H3K27）的三甲基化，導(dǎo)致染色質(zhì)凝集及轉(zhuǎn)錄抑制，使參與細(xì)胞周期調(diào)控、分化和增殖的靶基因轉(zhuǎn)錄沉默（如HOX家族的基因），進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。

2 EZH2與乳腺癌

EZH2的高表達(dá)和高水平的H3K27me3與多種人類腫瘤相關(guān)，包括乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴瘤和白血病等[13，14]。越來越多的證據(jù)表明，EZH2與腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲性和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)[15-17]。近年來，乳腺癌與EZH2的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)。EZH2的高表達(dá)與乳腺上皮細(xì)胞向腫瘤的轉(zhuǎn)化有關(guān)，在浸潤性乳腺癌及原位癌中的表達(dá)率高于良性乳腺病變組織，其中三陰性乳腺癌（TNBC）中的表達(dá)率最高（約90.9%）[18]。一項(xiàng)包括了400例乳腺癌的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，EZH2在侵襲性較高的三陰性型乳腺癌中過表達(dá)[19]。多項(xiàng)研究證實(shí)，EZH2的過表達(dá)與腫瘤大小、疾病分期、發(fā)病年齡、激素受體陰性狀態(tài)、生存不良等因素有關(guān)。Collett K等[20]研究指出，EZH2的表達(dá)與侵襲性乳腺癌的多個(gè)特征有關(guān)，如：p53突變、her-2表達(dá)，腎小球微血管增生等，在多因素分析中EZH2是預(yù)測(cè)預(yù)后的唯一相關(guān)變量。相反，雌激素陽性型乳腺癌具有較好的預(yù)后，但EZH2低表達(dá)與ER、PR呈負(fù)相關(guān)[21]。

2.1 EZH2在乳腺癌中的信號(hào)通路 ?EZH2通過激活多種信號(hào)通路導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生：①p RB-E2F通路：EZH2基因位于p RB-E2F信號(hào)通路的下游，高表達(dá)的EZH2加速G0/G1期細(xì)胞進(jìn)入S期，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞及正常細(xì)胞的增殖[5]，從而導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生。②雌激素和Wnt信號(hào)通路：EZH2通過其兩個(gè)N-末端結(jié)構(gòu)域，反式激活雌激素和Wnt信號(hào)通路的靶基因，從而促進(jìn)細(xì)胞的增殖[22]，研究認(rèn)為EZH2是一種具有動(dòng)態(tài)活性的雙功能轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，通過雌激素和Wnt通路為EZH2在腫瘤發(fā)生中的作用提供了機(jī)制。另有學(xué)者認(rèn)為MEK-ERK-Elk-1通路是癌細(xì)胞中上調(diào)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，與EZH2過表達(dá)有關(guān)[23]。Elk-1不僅是ERK下游的關(guān)鍵因子，也是EZH2的轉(zhuǎn)錄因子。ERK通過控制轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化（包括Elk-1）和通過EZH2和組蛋白H3甲基化的染色質(zhì)重構(gòu)，在基因調(diào)控中起多效性作用。

2.2 EZH2與上皮細(xì)胞-間質(zhì)充轉(zhuǎn)化 ?上皮-間質(zhì)充轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transformation，EMT）一直是研究癌癥遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的主要研究領(lǐng)域之一。EMT的進(jìn)展是一個(gè)多步驟的過程，通過正常上皮細(xì)胞的極性喪失、基底膜的結(jié)構(gòu)改變和信號(hào)網(wǎng)絡(luò)破壞，進(jìn)展到EMT和血管生成，導(dǎo)致腫瘤生長。EMT與三陰性乳腺癌（TNBC）切相關(guān)[24]，可導(dǎo)致細(xì)胞浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，是TNBC亞型的侵襲性特征。

3 EZH2抑制劑

近年來，EZH2靶向抑制劑的研究工作相繼進(jìn)行，動(dòng)物模型中的初步數(shù)據(jù)初見成效，目前對(duì)于EZH2抑制劑的研究正在進(jìn)行臨床前試驗(yàn)。

3.1 DZNep ?DZNep是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的EZH2抑制劑，是一種SAH水解酶抑制劑。DZNep通過干擾SAM和SAH代謝，抑制甲硫氨酸循環(huán)，使萬能供甲基SAM減少，從而通過旁路途徑耗盡EZH2蛋白，間接降低相關(guān)的H3K27me3水平，誘導(dǎo)乳腺M(fèi)CF7癌細(xì)胞發(fā)生時(shí)間依賴性凋亡[25]。DZNep作為一種間接抑制劑，其抑制組蛋白甲基化的作用具有非特異性，對(duì)EZH2的特異性較低。

3.2 EPZ005687 ?2-吡啶酮化合物的誕生標(biāo)志著EZH2的高效選擇性抑制劑的出現(xiàn)。其中第一個(gè)被報(bào)道的選擇性抑制劑是EPZ005687，與輔因子SAM競(jìng)爭(zhēng)，與肽底物不競(jìng)爭(zhēng)，選擇性地降低H3K27me3和H3K27me2。EPZ005687對(duì)PRC2/EZH2復(fù)合物的選擇性超過其他15種甲基轉(zhuǎn)移酶的500倍，對(duì)PRC2/EZH2復(fù)合物的選擇性超過PRC2/ EZH1復(fù)合物的50倍[26]。EPZ005687顯示H3K27me3對(duì)EZH2野生型（WT）、Y641-和a677突變型淋巴瘤細(xì)胞以及包括乳腺癌和前列腺癌在內(nèi)的其他癌癥細(xì)胞系的劑量依賴性抑制。

3.3 GSK126 ?另一個(gè)經(jīng)高溫超導(dǎo)和后續(xù)優(yōu)化開發(fā)的小分子EZH2抑制劑是GSK126，與EPZ005687具有類似的核心結(jié)構(gòu)，與輔因子SAM競(jìng)爭(zhēng)。GSK126對(duì)EZH2的選擇性是其他甲基轉(zhuǎn)移酶的1000多倍，對(duì)EZH2的選擇性超過EZH1的150倍，對(duì)野生型和突變型EZH2均有抑制作用，但對(duì)EZH2突變的細(xì)胞能更有效地抑制增殖[27]。在具侵襲性的karpa-422彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）異種移植模型中，GSK126通過腹腔給藥，顯著降低了腫瘤體積（91%～100%）、提高存活率，降低H3K27me3水平，增加EZH2靶基因表達(dá)。GSK126雖被治療的小鼠很好地耐受，但目前仍有口服生物利用度和血腦屏障通透性問題。GSK126在2014年進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，作為GSK2816126用于各種淋巴瘤、實(shí)體瘤和多發(fā)性骨髓瘤患者。

3.4 El1 ?第三種獨(dú)立的SAM競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑El1，對(duì)EZH2的選擇性是其他甲基轉(zhuǎn)移酶的10000倍，是EZH1的選擇性是90倍[28]。El1與上述的2-吡啶酮類抑制劑具有相似的特性，對(duì)EZH2突變體的效力相同，對(duì)EZH2野生體的抑制微弱。在不影響EZH2蛋白水平的情況下，抑制H3K27me2/3水平，并抑制攜帶EZH2突變株的細(xì)胞生長，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯和凋亡。

3.5 UNC1999 ?UNC1999是第一個(gè)具有口服生物活性的EZH2抑制劑。同時(shí)也是第一個(gè)雙EZH2/EZH1抑制劑，對(duì)EZH2的選擇性僅是EZH1的10倍左右，具有靶向EZH2和EZH1的潛力。另外，對(duì)EZH2/EZH1的選擇性是其他15個(gè)甲基轉(zhuǎn)移酶的1000倍。同樣UNC1999與SAM競(jìng)爭(zhēng)，與肽底物不競(jìng)爭(zhēng)，在不影響EZH2蛋白水平情況下，降低癌細(xì)胞中H3K27me3水平和抑制細(xì)胞增殖，顯示出較低的細(xì)胞毒性[29]。后來，一種新的模擬UNC1999的藥物JQEZ5被報(bào)道，它對(duì)EZH2 Y641F突變體非常有效，該突變通過重組染色質(zhì)結(jié)構(gòu)誘導(dǎo)淋巴瘤和黑色素瘤的凋亡[30]。

3.6 EPZ-6438 ?EPZ-6438又稱tazemetostat，是2013年以后被報(bào)道的一種新型口服活性EZH2抑制劑。比EPZ005687藥效更強(qiáng)，具有更好的藥代動(dòng)力學(xué)特性及口服生物利用度。Tazemetostat同樣是與SAM競(jìng)爭(zhēng)，對(duì)野生型和突變型EZH2有較強(qiáng)的抑制作用，對(duì)EZH2的選擇性是EZH1的 35倍，是其他甲基轉(zhuǎn)移酶的選擇性4500倍[31]。EPZ-6438對(duì)攜帶smarcb1突變體惡性橫紋肌樣腫瘤的小鼠進(jìn)行治療，H3K27me3水平下降，腫瘤呈劑量依賴性消退[32]。2013年6月啟動(dòng)EPZ-6438在晚期實(shí)體瘤或b細(xì)胞淋巴瘤患者中的I/II期臨床試驗(yàn)（NCT01897571）。另外兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT02395601和NCT02082977）正在積極招募患者，目前正在對(duì)EZH2突變的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）和smarcb1缺陷腫瘤進(jìn)行進(jìn)一步研究。

目前，對(duì)EZH2抑制劑的研究不僅局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，越來越多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)被報(bào)道。Tazemetostat單藥治療的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)和GSK126/CPI-1205的Ⅰ期臨床試驗(yàn)正在包括NHL、FL、DLBCL、兒童淋巴瘤和實(shí)體瘤中進(jìn)行。此外，tazemetostat聯(lián)合R-CHOP（利妥昔單抗加環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、強(qiáng)的松龍）方案、強(qiáng)的松（NCT01897571）和PDL1拮抗劑（NCT02220842）的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中[33]。Tazemetostat的治療效果顯著，而GSK126的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果不太令人滿意，CPI-1205的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。有研究報(bào)道[34]，采用2-吡啶酮EZH2抑制劑治療的腫瘤，通過使某些殘基突變，可產(chǎn)生獲得性耐藥，這種獲得性耐藥為EZH2抑制劑的設(shè)計(jì)帶來了新的挑戰(zhàn)。在設(shè)計(jì)和合成新的抑制劑方面需要做出不斷地努力，或者通過小分子靶向SET結(jié)構(gòu)域或破壞EZH2與EED和SUZ12的相互作用，可能是第二代EZH2抑制劑的有效藥物發(fā)現(xiàn)策略[35]。

4總結(jié)

乳腺癌是婦女癌癥死亡的第2大原因，盡管在過去20年中取得了許多進(jìn)展，但轉(zhuǎn)移性疾病仍然是乳腺癌患者死亡的主要原因。雖然乳腺癌的檢測(cè)和治療已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，但生存率和生存質(zhì)量往往不能令人滿意。尤其是三陰性乳腺癌患者，迫切需要新的乳腺癌治療方法的發(fā)現(xiàn)。EZH2與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，EZH2的抑制劑能抑制乳腺癌腫瘤細(xì)胞的生長及誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，有望成為使乳腺癌患者獲益的治療靶點(diǎn)。目前關(guān)于EZH2抑制劑的研究正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，期待能為乳腺癌的治療提高新的路徑。

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收稿日期：2019-11-12;修回日期：2019-12-02

編輯/成森