郭海珊 唐莉 隗伏冰

摘要：外陰陰道假絲酵母菌病是常見的外陰陰道感染性疾病，僅次于細(xì)菌性陰道病。隨著高通量測序技術(shù)和生物學(xué)信息技術(shù)的發(fā)展，許多學(xué)者從人體微生態(tài)學(xué)角度研究外陰陰道假絲酵母菌病的發(fā)病病因、機(jī)制、治療及預(yù)防。微生態(tài)制劑治療陰道炎已成為近年的研究熱點(diǎn)，其通過恢復(fù)正常的菌群結(jié)構(gòu)，有效減少了外陰陰道假絲酵母菌病的發(fā)生及反復(fù)發(fā)作。本文就外陰陰道假絲酵母菌病與異常陰道微生態(tài)和異常腸道微生態(tài)的關(guān)系作一綜述。

關(guān)鍵詞：外陰陰道假絲酵母菌;腸道微生態(tài);陰道微生態(tài)

中圖分類號(hào)：R711.3 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.04.012

文章編號(hào)：1006-1959（2020）04-0036-04

Abstract：Vulvovaginal candida is a common vulvovaginal infectious disease，second only to bacterial vaginosis.With the development of high-throughput sequencing technology and biological information technology，many scholars have studied the etiology，mechanism，treatment and prevention of vulvovaginal candida from the perspective of human microecology.The treatment of vaginitis with micro-ecological preparations has become a research hotspot in recent years.It has effectively reduced the incidence and recurrence of vulvovaginal candida by restoring normal flora structure.This article reviews the relationship between vulvovaginal candida and abnormal vaginal microecology and abnormal intestinal microecology.

Key words：Vulvovaginal candida;Intestinal microecology;Vaginal microecology

外陰陰道假絲酵母菌?。╲ulvovaginal candida，VVC）臨床表現(xiàn)為外陰陰道瘙癢、灼痛、豆渣樣或凝乳樣分泌物增多，常伴有尿痛及性交痛等。據(jù)有關(guān)統(tǒng)計(jì)[1]，75%婦女一生中至少患過1次VVC，6%～9%婦女患有復(fù)發(fā)性VVC（RVVC，1年內(nèi)有癥狀并經(jīng)真菌學(xué)證實(shí)發(fā)作4次或以上）。VVC的發(fā)生發(fā)展與多種因素有關(guān)，其中陰道微生態(tài)的改變是主要因素，VVC與腸道微生態(tài)失調(diào)的關(guān)系越來越多地被證實(shí)。本文就外陰陰道假絲酵母菌病與異常陰道微生態(tài)和異常腸道微生態(tài)的關(guān)系作一綜述，以期為進(jìn)一步了解VVC的發(fā)病機(jī)制及臨床治療VVC提供新思路。

1 VVC與陰道微生態(tài)

1.1 VVC的致病菌 ?VVC致病菌為假絲酵母菌，又稱念珠菌，存在于人體皮膚、口腔、胃腸道、泌尿生殖器官等，屬于條件性致病菌，當(dāng)受到外源性或內(nèi)源性因素影響時(shí)，假絲酵母菌首先黏附于陰道粘膜上皮細(xì)胞，通過菌體出芽及形成芽管繁殖，釋放磷脂酶、蛋白水解酶、脂肪酶等侵襲酶，由酵母相轉(zhuǎn)為菌絲相而感染宿主。假絲酵母菌分為白色和非白色假絲酵母菌，80%～90%的病原體為白色假絲酵母菌，但近年來，由于患者不規(guī)范用藥及非處方藥的廣泛使用，致病菌株耐藥性增加，非白假絲酵母菌感染呈上升趨勢，尤其是患有糖尿病、長期使用抗生素、免疫功能低下的患者、妊娠期婦女等，國外一項(xiàng)多中心研究結(jié)果顯示[2]，孕期陰道感染非白假絲酵母菌（59.61%）比例高于感染白假絲酵母菌（40.39%），其中光滑念珠菌在非白假絲酵母菌感染中占比最高，達(dá)32.69%，臨床應(yīng)加強(qiáng)孕婦用藥的規(guī)范性，減少非白假絲酵母菌感染。

1.2正常陰道微生態(tài) ?正常女性陰道內(nèi)存在多種微生物，包括細(xì)菌、真菌、支原體、病毒等，不同微生物之間、微生物與宿主之間相互依賴及相互制約，研究顯示[3]，正常陰道微生態(tài)菌群總量可達(dá)109/ml，其中乳桿菌占70%～95%，其能在培養(yǎng)基上或陰道內(nèi)部抑制致病菌的生長，該菌于1890年被德國學(xué)者Albert Doederlein研究發(fā)現(xiàn)并命名為Doederlein桿菌。2011年Ravel J等[4]利用高通量測序技術(shù)分析396個(gè)無癥狀的北美婦女陰道菌群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同種族的北美婦女的陰道菌群大致可以分為5類，Ⅰ類惰性乳桿菌、Ⅱ類卷曲乳桿菌、Ⅲ類加氏乳桿菌、Ⅳ類詹氏乳桿菌、V類少量產(chǎn)乳酸的細(xì)菌及大量的厭氧菌。2012年肖冰冰等[5]利用DNA指紋圖譜技術(shù)發(fā)現(xiàn)卷曲乳桿菌、惰性乳桿菌、加氏乳桿菌為我國育齡期健康女性陰道的常見優(yōu)勢菌;而絕經(jīng)期健康女性陰道常見優(yōu)勢菌種也包括惰性乳桿菌及卷曲乳桿菌，可看出不同生理狀態(tài)下惰性乳桿菌與卷曲乳桿菌均是陰道優(yōu)勢菌種。乳酸桿菌作為優(yōu)勢菌，可產(chǎn)生乳酸、分泌H2O2、細(xì)菌素、類細(xì)菌素、表面活性物質(zhì)等抗菌物質(zhì)，通過黏附、競爭排斥及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，維持陰道pH值（3.8～4.5），阻止致病菌在陰道上皮內(nèi)定植侵襲，以維持陰道微生態(tài)平衡。中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)將正常陰道微生態(tài)定義為陰道菌群的密集度為Ⅱ～Ⅲ級(jí)、多樣性為Ⅱ～Ⅲ級(jí)、優(yōu)勢菌為乳酸桿菌、陰道pH值為3.8～4.5、乳桿菌功能正常（H2O2分泌正常）、白細(xì)胞酯酶陰性等[6]。其中陰道菌群為微生態(tài)研究的核心內(nèi)容，菌群變化與微生態(tài)失調(diào)及VVC的發(fā)病密切相關(guān)。

1.3 VVC與異常陰道微生態(tài) ?張岱等[7]對(duì)不同地區(qū)9家醫(yī)院2093例婦科就診患者進(jìn)行分析，其中VVC占15.9%，陰道菌群分布為菌群正常者僅占27.3%，菌群正常但功能下降者占23%，菌群抑制者占3.8%，菌群異常者占45.9%，可見異常菌群者較多，菌群失衡可能導(dǎo)致陰道炎。VVC被認(rèn)為是一種內(nèi)源性疾病，VVC患者抗真菌治療2個(gè)月后行陰道分泌物培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，高達(dá)50%的患者假絲酵母菌陽性，而4個(gè)月后假絲酵母菌定植率再進(jìn)一步增高[8]，提示抗真菌治療后機(jī)體抵抗力降低導(dǎo)致殘余菌株再燃，造成陰道內(nèi)再感染而致VVC復(fù)發(fā)。卷曲乳桿菌對(duì)維持陰道微生態(tài)具有重要作用，張旭等[9]利用掃描電鏡觀察到白假絲酵母菌感染初期，致病菌誘導(dǎo)陰道上皮細(xì)胞（VEC）表面伸出偽足包裹吞噬假菌絲，同時(shí)通過主動(dòng)穿透作用侵襲陰道上皮細(xì)胞，而外源性添加卷曲乳桿菌后，通過競爭占位效應(yīng)降低VVC感染及保護(hù)陰道上皮細(xì)胞。馬嘯等[10]采用Illumina高通量測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)RVVC患者陰道菌群以惰性乳桿菌為優(yōu)勢菌屬，卷曲乳桿菌含量明顯減少，推測誘導(dǎo)卷曲乳桿菌產(chǎn)生或抑制惰性乳桿菌定植，有望恢復(fù)陰道菌群結(jié)構(gòu)而治愈RVVC。國外學(xué)者Tortelli等[11]也肯定了卷曲乳桿菌在異常微生態(tài)中的抑菌作用，上述研究均表明異常陰道微生態(tài)與VVC的發(fā)生密切相關(guān)。

1.4 VVC與陰道微生態(tài)評(píng)價(jià) ?微生態(tài)評(píng)價(jià)包括形態(tài)學(xué)檢測及功能學(xué)檢測[6]。前者包括菌群密集度、多樣性、優(yōu)勢菌、機(jī)體炎性反應(yīng)、病原微生物、各項(xiàng)疾病評(píng)分等形態(tài)學(xué)指標(biāo);后者通過功能學(xué)檢測判定微生物功能狀況，主要是測定陰道微生物的代謝產(chǎn)物及酶的活性，兩者互為補(bǔ)充，從而綜合評(píng)價(jià)陰道微生態(tài)的情況。由于部分非白假絲酵母菌（如光滑假絲酵母菌）沒有典型的菌絲，光鏡下易被漏診，而當(dāng)臨床癥狀明顯時(shí)，可通過分泌物培養(yǎng)或微生態(tài)評(píng)價(jià)進(jìn)一步診斷。

2 VVC與腸道微生態(tài)

2.1正常腸道微生態(tài) ?腸道菌群被認(rèn)為是人的重要組成之一，其攜帶的基因組比整個(gè)人類基因組多150倍[12]。正常人類腸道菌群的組成包括4種主要的細(xì)菌門類：厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門。厚壁菌門在腸道菌群中占比最高（約50%～75%），由乳桿菌屬、支原體、芽孢桿菌屬、梭菌屬等200多個(gè)菌屬組成;其次是擬桿菌門（約10%～50%），包括擬桿菌屬、普雷沃菌屬等20多種菌屬;放線菌門占1%～10%，主要包括雙歧桿菌等;變形菌門占比少于1%，主要包括大腸桿菌等。由于厚壁菌門和擬桿菌門占整個(gè)腸道菌群的80%以上，因此把厚壁菌門與擬桿菌門比例異?？醋鞣从衬c道菌群失調(diào)的重要指標(biāo)。

2.2 VVC與異常腸道微生態(tài) ?腸道菌群失調(diào)與VVC高危因素如糖尿病、肥胖等密切相關(guān)。Larsen N等[13]發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，T2DM組糞便中厚壁菌門相對(duì)豐度明顯降低，擬桿菌門和變形菌門相對(duì)豐度略高;而Demirci Mehmet等[14]研究發(fā)現(xiàn)T1DM組糞便中擬桿菌和厚壁菌數(shù)量分別顯著高于和低于健康對(duì)照組，且其厚壁菌門/擬桿菌門比率明顯低于健康對(duì)照組，提示當(dāng)血糖控制不佳時(shí)，機(jī)體長期處于高血糖水平，細(xì)胞內(nèi)糖原含量增加，患者體內(nèi)白細(xì)胞糖代謝紊亂和糖酵解能力降低，中性粒細(xì)胞的趨化、游走、吞噬與殺菌能力明顯降低，增加外陰陰道假絲酵母菌的易感性。Velázquez KT等[15]觀察到給小鼠長期喂食高脂肪飲食（hfd）增加了厚壁菌門的相對(duì)豐度，厚壁菌可將多糖轉(zhuǎn)換為可吸收的單糖類和短鏈脂肪酸，產(chǎn)生更多可吸收的能量，增加肥胖，而肥胖者汗腺、皮脂腺的分泌增加，為念珠菌的生長提供了有利的微環(huán)境。

早在20世紀(jì)70年代，Miles MR[16]提出了腸道作為VVC致病菌的“儲(chǔ)存庫”假說;隨后Holanda AAR等[17]研究顯示，肛門有白色念珠菌定居的患者發(fā)生VVC的概率是正常者的5倍;有研究對(duì)VVC婦女陰道和肛門白色念珠菌分離株進(jìn)行遺傳相關(guān)性分析，結(jié)果示兩者基因型具有高度相似性[8，18];A.P.Vieira de Melo等[19]發(fā)現(xiàn)巴西東北部VVC或RVVC患者肛門分離物與陰道分泌物能表達(dá)一樣的毒力因子，提示肛門分離株可能在某種宿主因素存在的陰道環(huán)境下到達(dá)陰道并引起感染，刺激體內(nèi)毒力因子的表達(dá)，增強(qiáng)白念珠菌的致病力;夏艷等[20]治療VVC患者合并腸道攜帶假絲酵母菌時(shí)，發(fā)現(xiàn)陰道局部治療后的VVC復(fù)發(fā)率較高，而全身用藥治療后復(fù)發(fā)率低，以上說明VVC或RVVC與腸道感染關(guān)系密切，RVVC作為難治性陰道炎癥之一，腸道感染菌群在何種環(huán)境和具體機(jī)制下發(fā)生移行，尚需進(jìn)一步探索和研究。與此同時(shí)，腸道來源復(fù)發(fā)VVC也引起了一定的質(zhì)疑，大量豆腐渣樣分泌物為VVC的典型表現(xiàn)之一，由于陰道口靠近肛門，個(gè)人衛(wèi)生護(hù)理差的婦女及需三合診檢查的婦女，其陰道分泌物可能污染會(huì)陰和直腸，導(dǎo)致直腸內(nèi)假絲酵母菌鏡檢或培養(yǎng)假陽性。宗利麗等[21]對(duì)55例RVVC患者陰道、肛門和口腔分泌物進(jìn)行培養(yǎng)，其培養(yǎng)陽性率分別為100%、61.8%和1.8%，這表明VVC復(fù)發(fā)時(shí)直腸內(nèi)假絲酵母菌培養(yǎng)并非均為陽性，且與口腔感染無明顯相關(guān)性。口服抗真菌藥消除腸道內(nèi)假絲酵母菌并未減少RVVC的發(fā)病率，相反，有些婦女腸道內(nèi)有假絲酵母菌一直存在，而陰道卻無[22]，VVC復(fù)發(fā)是否來源于腸道仍需要大樣本、多中心數(shù)據(jù)支持。

3 VVC的治療與微生態(tài)制劑

抗真菌藥治療為目前治療陰道炎的主要方法，可口服或陰道局部用藥，根據(jù)VVC的嚴(yán)重程度使用不同的療程，常用藥物包括制霉菌素、克霉唑、咪康唑、氟康唑、硼酸制劑等，對(duì)于懷孕婦女，由于口服抗真菌藥可能會(huì)增加胎兒法洛氏四聯(lián)癥的風(fēng)險(xiǎn)，因此中、美、加三大指南均強(qiáng)調(diào)妊娠期VVC不應(yīng)選用口服抗真菌藥物，只推薦使用對(duì)胎兒無害的唑類局部用藥[23]。

長期使用抗生素會(huì)增加致病菌的耐藥性，導(dǎo)致復(fù)發(fā)率增加，隨著人體微生態(tài)的深入研究，以抗真菌藥殺菌治療陰道炎的理念逐漸過渡到殺菌并恢復(fù)陰道微生態(tài)平衡的觀點(diǎn)，微生態(tài)制劑由此誕生。微生態(tài)制劑又稱微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，是用正常微生物或某些對(duì)微生物生長繁殖起促進(jìn)作用的物質(zhì)制成的制劑，分益生菌﹑益生元和合生元3種類型，其中應(yīng)用最多的是益生菌。益生菌指含有生理性活菌，可局部使用或口服，改善黏膜表面的微生物群或酶的平衡，或刺激機(jī)體特異或非特異性免疫反應(yīng)，提高機(jī)體免疫力。最常用是乳酸菌包括乳酸桿菌、腸球菌和雙歧桿菌，其中乳酸桿菌的研究最為廣泛。李星爍等[24]對(duì)單純性VVC患者進(jìn)行陰道微生態(tài)檢測，發(fā)現(xiàn)乳桿菌是影響治療效果的主要因素，乳桿菌分級(jí)為Ⅱb～Ⅲ的治愈率明顯低于Ⅰ～Ⅱa的治愈率，且乳桿菌數(shù)≤22.8/hpf是影響治愈的危險(xiǎn)因素。國內(nèi)學(xué)者[25]對(duì)26例存在陰道微生態(tài)失調(diào)的婦女進(jìn)行自體乳酸桿菌體外增殖后再回植，移植后1、3、6、12個(gè)月分別取陰道分泌物對(duì)陰道微生態(tài)進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果示移植后12個(gè)月陰道內(nèi)白細(xì)胞數(shù)量明顯下降，優(yōu)勢菌革蘭氏陽性菌（乳酸桿菌）菌群密集度明顯增加，陰道微生態(tài)恢復(fù)效果佳，該方法局限在對(duì)真菌無明顯抑制作用，且僅限于實(shí)驗(yàn)研究。而國外研究[26]發(fā)現(xiàn)鼠李糖乳桿菌CRL1332與路氏乳桿菌CRL1324在實(shí)驗(yàn)鼠體內(nèi)外均有抑制假絲酵母菌的生長及代謝活性，具有一定的抗菌作用。同時(shí)研究示抗真菌藥與乳桿菌制劑聯(lián)合或序貫使用比單用抗真菌藥治療VVC效果好[27]，表明應(yīng)用微生態(tài)制劑可有效治療VVC。

4總結(jié)

從人體微生態(tài)學(xué)角度出發(fā)，在治療方面，微生態(tài)制劑及陰道菌群移植有效彌補(bǔ)單一使用抗真菌藥的不足，通過恢復(fù)菌群結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)陰道的自凈能力，從而減少VVC進(jìn)一步發(fā)展為RVVC;在預(yù)測方面，臨床已有結(jié)合陰道菌群狀態(tài)和臨床信息成功建立預(yù)測VVC復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)模型，而基于腸道菌群變化預(yù)測VVC的復(fù)發(fā)暫未見相關(guān)報(bào)道，未來，腸道菌群變化及陰道-腸道菌群相互作用關(guān)系的研究有待進(jìn)一步深入。

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收稿日期：2019-11-18;修回日期：2019-11-27

編輯/李國苗