劉宇達(dá)，謝書宇

(華中農(nóng)業(yè)大學(xué)國(guó)家獸藥殘留基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室(HZAU)，國(guó)家獸藥安全評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室(HZAU)，農(nóng)業(yè)部畜禽產(chǎn)品質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估實(shí)驗(yàn)室,武漢 430070)

藥物的吸收和生物利用度會(huì)受到藥物性質(zhì)、溶出率、酶、pH環(huán)境、給藥途徑、肝首過(guò)效應(yīng)等各種因素的影響，嚴(yán)重限制了其臨床上的應(yīng)用。比如，不溶性藥物往往在胃腸道消化液中存在溶出速度慢、溶解性差和吸收不完全等問(wèn)題，以致影響療效發(fā)揮。研究發(fā)現(xiàn)，包合物、混懸劑、微球、納米晶體等制劑技術(shù)可以提高不溶性藥物的溶解性和生物利用度。然而，這些方法仍然存在一些問(wèn)題：每種制劑只適合特定的物理和化學(xué)性質(zhì)的藥物，比如必須可溶于某些有機(jī)溶劑；包合物技術(shù)要求藥物具有適當(dāng)?shù)姆肿哟笮。晃⑶蛱岣呱锢枚鹊男Ч幻黠@。因此，提升不溶性藥物的生物利用度一直是藥學(xué)研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。固體脂質(zhì)納米粒(SLN)是一種新型藥物載體，具有釋放藥物時(shí)間長(zhǎng)、毒性低、細(xì)胞吸收能力優(yōu)于傳統(tǒng)膠體載體等特性，在促進(jìn)藥物吸收方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)[1]。它被認(rèn)為是納米乳、脂質(zhì)體、高分子納米顆粒、納米懸浮液等傳統(tǒng)膠體體系的替代藥物載體體系[2]。藥物可以浸沒(méi)、溶解、或包裹在納米級(jí)生理相容聚合物，如固體脂質(zhì)基質(zhì)骨架(磷脂、三?；视?、長(zhǎng)鏈脂肪酸、膽固醇和蜂蠟等)和凝膠材料中[3]。這些高分散性和具有表面活性的材料能夠較大地改善不溶性藥物的溶解性，提高藥物的滲透性和緩釋性能。此外，固體脂質(zhì)納米載體可以防止藥物破壞胃腸道的酸和酶，減少藥物對(duì)胃腸道的刺激，能夠以整體的形式被腸壁細(xì)胞吸收。這些獨(dú)特的性質(zhì)有利于載荷藥物的有效吸收，避免了不溶性藥物溶解率低對(duì)吸收的影響。本文將從作用、影響其促吸收的因素和促吸收的機(jī)制方面綜述固體脂質(zhì)納米的現(xiàn)狀以及仍面臨的問(wèn)題。

1 固體脂質(zhì)納米載體的組成

固體脂質(zhì)納米載體一般由具有可降解性和生物相容性的成分制備而成[4]，主要成分包括脂質(zhì)、表面活性劑、主體藥物和防腐劑、冷凍保護(hù)劑、修飾性成分等輔料，其中脂質(zhì)和表面活性劑是關(guān)鍵成分[5]。區(qū)別于由低熔點(diǎn)的磷脂和液態(tài)油組成的脂質(zhì)體和乳狀液，固體脂質(zhì)納米載體中的基質(zhì)為高熔點(diǎn)的固體脂質(zhì)[2]，比如蜂蠟、硬脂酸、膽固醇、甘油三酯、棕櫚酸、硬脂酸甘油酯、月桂酸、苯甲酸、山崳酸、石蠟等[2]。在固體脂質(zhì)納米載體的制備中，需要加入的表面活性劑一般起穩(wěn)定性和包裹作用，Aldema等列舉出了一些常用表面活性劑，如聚山梨醇酯20(60、80)和吐溫20(60、80)、泊洛沙姆188(407、182)、十二烷基硫酸鈉、膽酸鈉、乙醇酸鈉、西曲溴銨、聚乙二醇、PVP、PVA等[6]。在Ana等的研究中，主要是使用Witepsol?E85、硬脂酸和Compritol?888 ATO，采用改進(jìn)的溶劑乳化蒸發(fā)法制備固體脂質(zhì)納米藥物[7]。在某些研究中，也有對(duì)固體脂質(zhì)納米載體進(jìn)行表面修飾，如加入聚乙二醇、殼聚糖、甘露糖等，以達(dá)到提高靶向性、提高吸收率等作用[7-9]。

表1 固體脂質(zhì)納米載體的主要成分及常用試劑

2 固體脂質(zhì)納米載體的作用

2.1 促進(jìn)體內(nèi)吸收 固體脂質(zhì)納米載體可以促進(jìn)藥物吸收，提高生物利用度。已知脂質(zhì)可以制備出低粒徑的藥物，可以增強(qiáng)藥物的吸收[10]。低粒徑的固體脂質(zhì)納米粒通過(guò)維持藥物在胃腸道中的較高溶解狀態(tài)，促進(jìn)內(nèi)源性分泌膽汁鹽和磷脂共同形成混合膠束[11]，這種特性在促進(jìn)藥物胃腸吸收方面有著重要作用。例如，分別以槲皮素-固體脂質(zhì)納米載體和槲皮素混懸液的形式給藥(50mg/kg)后，在大鼠體內(nèi)對(duì)槲皮素進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。與槲皮素混懸液相比，槲皮素固體脂質(zhì)納米的生物利用度提高了571.4%[12]。在雄性大鼠體內(nèi)進(jìn)行了不同配方的長(zhǎng)春西汀體內(nèi)吸收研究結(jié)果表明，長(zhǎng)春西汀固體脂質(zhì)納米的相對(duì)生物利用度較長(zhǎng)春西汀溶液明顯提高[13]。Muller RH等的研究表明，環(huán)孢霉素A的固體脂質(zhì)納米制劑比市售的環(huán)孢霉素A微乳制劑和納米晶體的生物利用度更好，并且克服了不同受試者之間的生物利用度差異性問(wèn)題[14]。Ramalingam等研究了多種姜黃素制劑向大腦遞送的生物利用度，結(jié)果表明固體脂質(zhì)納米載體負(fù)載的姜黃素有更高的生物利用度，他們還發(fā)現(xiàn)，固體脂質(zhì)納米載體可以使白藜蘆醇的生物利用度比白藜蘆醇混懸液高3.8倍[9]。

在淋巴藥物運(yùn)輸研究中，與添加甲基纖維素0.5%(W/V)的藥物混懸液相比，通過(guò)固體脂質(zhì)納米載體運(yùn)輸?shù)搅馨椭械穆迤ツ莻サ睦鄯e百分?jǐn)?shù)明顯增加了4.91倍[10]。在另一項(xiàng)研究中，使用N-羧甲基殼聚糖修飾的姜黃素固體脂質(zhì)納米藥物使姜黃素在淋巴細(xì)胞中的生物利用度更高，經(jīng)淋巴細(xì)胞攝取途徑比姜黃素混懸液口服途徑的生物利用度高了6.3倍，經(jīng)口服途徑比姜黃素混懸液生物利用度高了9.5倍[11]。

表2 固體脂質(zhì)納米載體促進(jìn)藥物吸收的效果

2.2 提高藥物穩(wěn)定性 固體脂質(zhì)納米載體可以提高藥物的穩(wěn)定性。固體脂質(zhì)納米可以作為一種籠狀結(jié)構(gòu)避免了藥物與外界環(huán)境的直接接觸，以免不穩(wěn)定的藥物被胃酸降解，因此提高了藥物的穩(wěn)定性。固體脂質(zhì)納米載體也能夠通過(guò)避免蛋白酶水解作用，顯著提高所搭載的siRNA、多肽和蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，并使它們持續(xù)釋放[5]。如抗瘧藥物蒿乙醚內(nèi)過(guò)氧化物環(huán)，在胃酸介質(zhì)中易降解的性質(zhì)限制了它的使用，而研究表明它的降解可以通過(guò)使用固體脂質(zhì)納米載體來(lái)避免，從而保持藥物的活性[18]。柴桂宏等用單硬脂酸甘油酯為基底制備了固體脂質(zhì)納米粒，用十八胺-異硫氰基熒光素標(biāo)記和納米粒包裹藥物。透射電鏡分析結(jié)果表明粒徑均勻，且在一周貯存期內(nèi)質(zhì)量沒(méi)有發(fā)生明顯變化，說(shuō)明固體脂質(zhì)納米藥物的穩(wěn)定性良好。對(duì)制備的固體脂質(zhì)納米粒進(jìn)行毒理學(xué)研究，結(jié)果表明，固體脂質(zhì)納米粒對(duì)細(xì)胞的毒性較低，不會(huì)引起細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，也不會(huì)破壞細(xì)胞膜的完整性[4]。

有研究表明，在貯存過(guò)程中，固體脂質(zhì)納米載體的脂質(zhì)會(huì)逐漸變得更加穩(wěn)定[19]。Sacheen Kuma等以甘油三酯作為基底制備了固體脂質(zhì)納米粒，已知在甘油三酯中存在α、β晶體修飾，如果在固體脂質(zhì)納米粒的生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)生快速冷卻，脂質(zhì)將結(jié)晶成不穩(wěn)定的α修飾，在儲(chǔ)存時(shí)則會(huì)逐漸變?yōu)楦€(wěn)定的β修飾。需要注意的是，加入電解質(zhì)會(huì)導(dǎo)致制劑的不穩(wěn)定，隨著電解質(zhì)濃度的增加和陽(yáng)離子價(jià)數(shù)的增加，穩(wěn)定性會(huì)明顯下降，以部分電解質(zhì)為例，去穩(wěn)定性強(qiáng)弱為Al3+>Ca2+>Na+[20]。因此在固體脂質(zhì)納米藥物的制備中應(yīng)盡量避免加入過(guò)多的電解質(zhì)。

2.3 降低耐藥性 固體脂質(zhì)納米載體有助于抑制或消除微生物的生物膜耐藥性。微生物引起的疾病的嚴(yán)重程度和慢性感染的發(fā)展與微生物形成生物膜的能力有關(guān)，而生物膜這些復(fù)雜結(jié)構(gòu)對(duì)目前臨床使用的藥物或許會(huì)具有耐藥性，因此研究具有低耐藥性和靶向抗生物膜的新藥物載體勢(shì)在必行。固體脂質(zhì)納米載體為藥物靶向治療由耐藥生物膜引起的微生物感染提供了安全的平臺(tái)[21]。如Nafee等制備了固體脂質(zhì)納米藥物，旨在通過(guò)消除微生物的生物膜優(yōu)化藥物在肺囊性纖維化患者肺組織的靶向遞送，抑制肺部炎癥發(fā)展，結(jié)果表明，制備的固體脂質(zhì)納米藥物對(duì)銅綠假單胞菌的生長(zhǎng)有明顯抑制作用[22]。Taylor等合成了由唾液酸(SA)、月桂酸(LA)和油酸(OA)組成的固體脂質(zhì)納米粒，能夠阻礙生物膜的形成，從而減少組織和表面的細(xì)菌粘附，LA和OA的抗菌作用也促進(jìn)了細(xì)菌細(xì)胞膜的破壞[23]。Zhe Chen等的研究表明，固體脂質(zhì)納米載體可以使吉西他濱這種抗癌藥克服腫瘤細(xì)胞對(duì)吉西他濱的耐藥性，為抗癌化療藥物的有效使用提供了新思路[24]。

3 影響固體脂質(zhì)納米藥物吸收的因素

3.1 粒徑 粒徑大小對(duì)于固體脂質(zhì)納米載體藥物的釋放速度、生物分布、黏附性、被細(xì)胞的攝取和擴(kuò)散有重要影響，且由于固體脂質(zhì)納米載體具有較大的比表面積，納米粒的尺寸問(wèn)題對(duì)其搭載的藥物穩(wěn)定性更加重要[25]。已經(jīng)證明，隨著粒徑的減小，藥物對(duì)胃腸道的附著力也會(huì)隨之增加[26]。Sigfridsson等的研究進(jìn)一步表明，粒徑的減小能促進(jìn)難溶性藥物的口服吸收，證明了固體脂質(zhì)納米載體在胃腸道中的促吸收作用存在粒徑依賴性[27]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，粒徑的大小還會(huì)影響所載藥物的釋放性能，從而影響藥物的吸收。有研究將150 nm大小的水飛薊素固體脂質(zhì)納米粒分別與500 nm和1000 nm大小的水飛薊素固體脂質(zhì)納米粒進(jìn)行口服給藥后吸收率比較，結(jié)果吸收率AUC(曲線下面積)分別提高了2.08倍和2.54倍，表明減小粒徑可以明顯提高生物利用度[28]。

3.2 給藥途徑 一般來(lái)說(shuō)，藥物載體會(huì)從離目標(biāo)器官較遠(yuǎn)的組織進(jìn)入，通過(guò)血液循環(huán)運(yùn)輸?shù)侥繕?biāo)位置，因此藥物吸收的效率取決于給藥途徑和給藥部位的生理?xiàng)l件。靜脈給藥時(shí)，藥物通過(guò)皮下途徑直接進(jìn)入肌肉，繞過(guò)上皮層，可以很容易通過(guò)內(nèi)皮間隙被毛細(xì)血管吸收，迅速到達(dá)作用部位。局部給藥時(shí)，藥物可以直接應(yīng)用于目標(biāo)部位(非深部組織)，吸收也較為迅速[29]。但在口服給藥時(shí)，由于在胃腸道中，藥物最初必須通過(guò)一層致密的上皮細(xì)胞，且pH值、酶、離子強(qiáng)度、攝入的食物、吸收窗口、停留時(shí)間、溶解度和溶解速度等因素也會(huì)影響藥物的釋放和吸收[30]，因此口服給藥藥物吸收困難較大。

固體脂質(zhì)納米載體可以在一定程度上解決口服途徑藥物吸收的差異性問(wèn)題。已知脂質(zhì)可以增強(qiáng)口服藥物的吸收，并且可以制備出低粒徑的藥物載體，所以利用脂質(zhì)作為賦形劑的藥物載體系統(tǒng)很有前途[10]，比如在大鼠的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究中，口服槲皮素固體脂質(zhì)納米載體藥物相比槲皮素混懸液的口服生物利用度可提高574.1%[12]。

固體脂質(zhì)納米載體也可以通過(guò)吸入的方式給藥，能夠直達(dá)肺部上皮細(xì)胞，以治療局部肺部疾病，并且由于其比表面積大而肺部上皮薄，可以使藥物繞過(guò)一級(jí)代謝被快速吸收轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)全身。同時(shí)固體脂質(zhì)納米藥物可以在肺部沉積，由于體積小、毒性低，釋放時(shí)間長(zhǎng)，可以更好地避免對(duì)組織的刺激，有效提高生物利用度[31]。另外支氣管內(nèi)黏液的粘附性對(duì)藥物的局部控制釋放也具有重要作用[2]。有研究制備了紫杉醇固體脂質(zhì)納米，結(jié)果表明固體脂質(zhì)納米可以作為良好載體通過(guò)吸入方式將紫杉醇輸送至肺部，并且可以實(shí)現(xiàn)靶向給藥，避免了藥物在非靶標(biāo)區(qū)域的積聚，從而提高治療效果并降低毒性[32]。但肺部給藥需要制成具有生物相容性、無(wú)菌性、等滲性和中性pH的霧化制劑[33]。

綜合來(lái)看，固體脂質(zhì)納米藥物在不同給藥方式下對(duì)深部組織的生物利用度為靜脈注射>口服>吸入>局部涂抹。

3.3 表面性質(zhì) 不同的藥物和脂質(zhì)材料制備的固體脂質(zhì)納米藥物的表面性質(zhì)存在顯著差異，這對(duì)藥物的生物利用度有較大影響。采用不同材料和結(jié)構(gòu)，或使用不同長(zhǎng)度碳鏈的脂質(zhì)材料，或者對(duì)納米粒表面使用不同含量的聚乙二醇進(jìn)行修飾，對(duì)固體脂質(zhì)納米粒的轉(zhuǎn)運(yùn)的影響有著差異性。Huang等的研究表明，經(jīng)適當(dāng)量聚乙二醇表面修飾的納米載體可以降低藥物的突釋效應(yīng)，提高藥物的生物利用度[8]。又如脂質(zhì)材料的碳鏈長(zhǎng)度縮短，或者一定量的聚乙二醇修飾(PEG-20%)可以增加納米粒被攝取進(jìn)入細(xì)胞單層和跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的量[4]。使用殼聚糖等生物粘附聚合物對(duì)納米載體進(jìn)行修飾，可以提升藥物在胃腸道中的生物粘附性，增大和延長(zhǎng)與胃腸道的接觸面積和停留時(shí)間，從而提高吸收率和生物利用度。El-Shabouri等分別以殼聚糖或鹽酸明膠為載體，制備的表面正環(huán)孢素A(CsA)納米顆粒比傳統(tǒng)的CsA微乳液口服生物利用度分別提高了73%和18%[9]?？梢?jiàn)使用的脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)和表面性質(zhì)不同，對(duì)固體脂質(zhì)納米載體的促吸收作用有著重要影響。

另有研究利用甘露糖受體可在肺泡巨噬細(xì)胞上高度表達(dá)的特性，采用雙乳化技術(shù)制備了搭載異煙肼(lsn)的固體脂質(zhì)納米粒，并用甘露糖對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步表面官能化，然后對(duì)同種巨噬細(xì)胞進(jìn)行攝取研究，結(jié)果表明，這種固體脂質(zhì)納米載體有更高的內(nèi)化效率，可以為肺泡巨噬細(xì)胞搭載抗感染藥物提供有效幫助[7]。

3.4 藥物釋放環(huán)境 不同載體材料和藥物類型在不同pH環(huán)境下的性能是不同的。Yang F等發(fā)現(xiàn)，給藥環(huán)境的有機(jī)弱酸或弱堿的pH值對(duì)吸收的影響尤為明顯，固體脂質(zhì)納米載體聚合物的總體相對(duì)分子質(zhì)量越小，pH值越低，對(duì)藥物吸收的影響越大。此外，由于消化道不同部位分泌物的含量不同，也會(huì)影響藥物吸收[34]。

4 固體脂質(zhì)納米載體促進(jìn)藥物吸收的機(jī)制

4.1 增溶作用 在胃腸溶液中，不溶性藥物的溶解度受到藥物的固有溶解度和內(nèi)、外源性物質(zhì)對(duì)藥物的增溶作用等方面的影響。固體脂質(zhì)納米載體的輔料主要是脂質(zhì)，而藥物在體內(nèi)的吸收與脂質(zhì)的性質(zhì)密切相關(guān)。小腸絨毛的表面存在著一層靜態(tài)水層，不溶性藥物必須在穿過(guò)該靜態(tài)水層時(shí)經(jīng)過(guò)溶解、擴(kuò)散，然后與小腸上皮細(xì)胞接觸，才能夠被吸收。但不溶性藥物在靜態(tài)水層中的溶解度很低，阻礙了藥物的吸收。

固體脂質(zhì)納米載體中的脂質(zhì)成分在消化酶作用下會(huì)降解，然后與膽鹽等分泌物相互作用，形成膠束或混合膠束，藥物包裹在其中，由此在靜態(tài)水層中的溶解度得到提高。如口服給藥后，脂質(zhì)體在消化道經(jīng)脂肪酶分解成具有表面活性的甘油單酯和甘油二酯等乳化劑，隨著脂質(zhì)體進(jìn)入十二指腸，刺激內(nèi)源性膽酸鹽、膽固醇以及胰液等從膽囊分泌并排入腸腔[35]。經(jīng)過(guò)一系列反應(yīng)和相互作用，在胃腸道中形成各種膠體分散體系，如混合膠束、小囊泡以及乳滴等，同時(shí)不溶性藥物也浸沒(méi)、包裹在其中，從而溶解度能夠提高，促進(jìn)了藥物的吸收[2]。

4.2 增加附著性 固體脂質(zhì)納米載體粒徑微小，具有易附著性[36]，可以增強(qiáng)藥物在胃腸道黏膜上的吸附作用，使大量的藥物可以積累在胃腸道黏膜上，延長(zhǎng)滯留時(shí)間，減少損失。隨后，藥物經(jīng)釋放后就可以隨即被胃腸壁吸收，減少藥物的損失，胃腸壁與血藥濃度形成濃度梯度從而促進(jìn)藥物的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，提高藥物的生物利用度。柴桂榮等的研究表明，小腸上皮細(xì)胞單層對(duì)固體脂質(zhì)納米粒的攝取過(guò)程，首先就是固體脂質(zhì)納米粒黏附于細(xì)胞膜上，并顯著降低細(xì)胞膜流動(dòng)性[4]。固體脂質(zhì)納米載體的附著性被認(rèn)為是提高生物利用度和靶向性的主要因素[2]。

4.3 優(yōu)化各轉(zhuǎn)運(yùn)吸收途徑

4.3.1 淋巴轉(zhuǎn)運(yùn) 脂質(zhì)能夠優(yōu)化藥物在腸淋巴的轉(zhuǎn)運(yùn)。有研究采用熱自乳化法制備了洛匹那偉的固體脂質(zhì)納米微球，由于腸淋巴的高效吸收，明顯提高了其生物利用度[37]。以口服給藥為例，在胃腸內(nèi)含藥粗乳經(jīng)過(guò)一系列的相互作用和消化，最終變?yōu)楹幓旌夏z束，可以通過(guò)自由擴(kuò)散穿過(guò)靜態(tài)水層?；旌夏z束很少以完整的形式吸收，而是會(huì)分別以2-甘油單酯、游離脂肪酸和游離藥物的形式各自吸收。脂質(zhì)中的長(zhǎng)鏈脂肪酸將先后在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，先重新酯化形成甘油三酯，然后再和產(chǎn)生的初始脂蛋白結(jié)合，變成乳糜微粒，藥物同時(shí)與乳糜微粒中的三酰甘油結(jié)合[38]，由于形成的乳糜微粒聚合物粒徑一般僅有200～800 nm，而腸上皮毛細(xì)淋巴管細(xì)胞間隙孔徑較大，就可以順利進(jìn)入到毛細(xì)淋巴管之中，即藥物可以從淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入體循環(huán)，避免肝首過(guò)效應(yīng)。淋巴外分流實(shí)驗(yàn)表明，被吸收的固體脂質(zhì)納米藥物有約77%會(huì)通過(guò)淋巴進(jìn)入體循環(huán)，說(shuō)明淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)是固體脂質(zhì)納米藥物的主要轉(zhuǎn)運(yùn)途徑。其余23%可能通過(guò)細(xì)胞旁途徑或毛細(xì)血管被腸道上皮細(xì)胞吸收，進(jìn)入血液循環(huán)[2]。此外，固體脂質(zhì)納米藥物經(jīng)口服后，主要被回腸內(nèi)集合淋巴結(jié)吸收，納米粒被微粒細(xì)胞吞噬，以囊泡的形式轉(zhuǎn)運(yùn)到M細(xì)胞基底面凹腔，被釋放后會(huì)以游離狀態(tài)或以被巨噬細(xì)胞吞噬的狀態(tài)，隨著淋巴細(xì)胞通過(guò)淋巴管，從淋巴循環(huán)進(jìn)入血液循環(huán)，這個(gè)過(guò)程也可以避免肝首過(guò)效應(yīng)。

4.3.2 囊泡介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn) 固體脂質(zhì)納米搭載藥物可以通過(guò)囊泡內(nèi)吞的方式被攝取進(jìn)入細(xì)胞。柴桂宏等以單硬脂酸甘油酯為材料，制備了固體脂質(zhì)納米粒，并通過(guò)體外構(gòu)建小腸上皮細(xì)胞單層，進(jìn)行了轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制研究。結(jié)果表明，20%的固體脂質(zhì)納米粒被攝取進(jìn)入細(xì)胞單層，其中的2.5%以完整的形態(tài)完成了跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。透射電鏡結(jié)果顯示，固體脂質(zhì)納米粒被小腸上皮單層細(xì)胞攝取的方式是依靠細(xì)胞膜流動(dòng)性的胞吞作用，而跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是以脂筏結(jié)構(gòu)和網(wǎng)格蛋白結(jié)構(gòu)作主要介導(dǎo)、肌動(dòng)蛋白微絲輔助的過(guò)程。在該過(guò)程中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和微管蛋白等都起著重要作用，說(shuō)明轉(zhuǎn)運(yùn)方式是依賴能量的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)[4]。

小腸上皮單層細(xì)胞對(duì)固體脂質(zhì)納米藥物的攝取也是時(shí)間依賴過(guò)程，顯微鏡下，在4 h內(nèi)小腸上皮細(xì)胞內(nèi)的熒光信號(hào)不斷增強(qiáng)，而4 h后熒光信號(hào)沒(méi)有明顯的增多，說(shuō)明攝取過(guò)程達(dá)到了飽和。

4.3.3 可以透皮吸收 透皮途徑具有使用方便、可以避免肝首過(guò)效應(yīng)和胃腸道消化分解等優(yōu)勢(shì)。然而，皮膚的低滲透性是藥物吸收的主要障礙。皮膚由真皮和表皮組成，表皮最上層為角質(zhì)層，結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，因此一般藥物無(wú)法輕易透過(guò)皮膚被吸收。研究表明，納米級(jí)尺寸使固體脂質(zhì)納米藥物和角質(zhì)層緊密接觸，使被包裹的藥物更加容易透過(guò)皮膚并累積，然后被全身微循環(huán)吸收[2]。這屬于被動(dòng)吸收的過(guò)程，而不是主動(dòng)運(yùn)輸。另外，由于固體脂質(zhì)納米在皮膚表面形成了極薄的涂層，可以減少表面的水分流失，延長(zhǎng)作用時(shí)間，同時(shí)增大表皮孔徑，提高藥物的滲透性[39]。

有研究用吐溫-80和大豆卵磷脂作表面活性劑，制備了鬼臼毒素的固體脂質(zhì)納米藥物。鬼臼毒素-固體脂質(zhì)納米透過(guò)皮膚的途徑有兩條，一是穿過(guò)角質(zhì)層，二是通過(guò)毛囊。體外滲透研究表明，鬼臼毒素-固體脂質(zhì)納米可使豬皮膚中鬼臼毒素的累積量增加3.48倍[40]。在另一項(xiàng)大鼠體外透皮研究中，分別涂抹噴昔洛韋固體脂質(zhì)納米藥物和市售噴昔洛韋外用藥膏，12 h后，噴昔洛韋固體脂質(zhì)納米藥物所滲透的噴昔洛韋濃度是市售外用藥膏的2倍以上[41]。

4.3.4 減少藥物在非作用區(qū)域的積累 一般情況下，藥物隨著血液循環(huán)擴(kuò)散、分布到體內(nèi)各個(gè)組織、細(xì)胞和組織液中。然而，大多數(shù)藥物不能均勻地分布到全身，其中一些將局限于血漿或細(xì)胞間。固體脂質(zhì)納米可以通過(guò)減少藥物分子在非作用區(qū)域的積累，從而促進(jìn)藥物的吸收。與樹(shù)突狀大分子、膠束、高分子納米顆粒等納米藥物載體類似，固體脂質(zhì)納米在某些組織或器官中也有特定的積累[42]。例如，在靜脈注射固體脂質(zhì)納米藥物后，主要分布于肝臟(占注射劑量的60～90%)、脾臟(2～10%)、肺(3～20%以上)和骨髓(1%)，這種在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)器官的積累將嚴(yán)重限制固體脂質(zhì)納米藥物對(duì)應(yīng)作用區(qū)域的靶向作用。針對(duì)這種現(xiàn)象，可以通過(guò)減小粒徑和加入表面活性劑，避免藥物在非作用區(qū)域的大量積聚和過(guò)早清除[43]。

比如針對(duì)血腦屏障，據(jù)觀察，較大的親脂分子只能通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入大腦，因此傳統(tǒng)的藥物輸送系統(tǒng)通常不能有效地將藥物輸送到大腦。在各種載體系統(tǒng)中，固體脂質(zhì)納米在腦內(nèi)的靶向遞送方面非常有前途[44]。一項(xiàng)生物分布研究表明，在鼻內(nèi)使用鏈霉素固體脂質(zhì)納米藥物后，與單純使用鏈霉素相比，在小鼠的大腦組織和血液中鏈霉素的濃度分別高了3.15倍和11倍，在肝臟和脾臟這種易累積藥物的器官中鏈霉素濃度分別降低了12倍和4倍[45]，證明鼻內(nèi)給藥固體脂質(zhì)納米載體藥物后藥物在非作用區(qū)域的積累量下降，同時(shí)更多的積累于應(yīng)作用區(qū)域。隨著固體脂質(zhì)納米載體的不斷研究，目前已經(jīng)有基于抗體、熱磁性、pH敏感性和陽(yáng)離子等不同方法的固體脂質(zhì)納米靶向載體制備思路[46]。

除了不同碳鏈長(zhǎng)度的脂質(zhì)材料、表面活性劑和殼聚糖等影響因素，蛋白質(zhì)結(jié)合被認(rèn)為是影響納米顆?；蛩幬锓植嫉淖钪匾囊蛩刂?。在納米顆粒蛋白結(jié)合的背景下，顆粒形態(tài)、大小、表面積等微觀結(jié)構(gòu)特性對(duì)單鏈蛋白結(jié)合能力有重要影響。蛋白質(zhì)結(jié)合后的微觀結(jié)構(gòu)、表面積等性質(zhì)可能發(fā)生變化，這些變化可能會(huì)影響蛋白結(jié)合納米顆粒進(jìn)入巨噬細(xì)胞的吸收過(guò)程，最終影響其生物分布[2]。

表3 鏈霉素固體脂質(zhì)納米相較于鏈霉素在各組織中的積累量變化

5 結(jié) 語(yǔ)

綜合國(guó)內(nèi)外研究，固體脂質(zhì)納米載體促進(jìn)藥物吸收的多種機(jī)制具有一定的創(chuàng)新性，不易被傳統(tǒng)的吸收機(jī)制和給藥途徑限制，極大的避免了藥物的損耗，優(yōu)化了藥物的利用率，具有良好的開(kāi)發(fā)前景。但是，固體脂質(zhì)納米載體促進(jìn)藥物吸收作用的發(fā)揮將會(huì)受到自身材料性質(zhì)和吸收過(guò)程中多種因素的影響[9]，目前的研究中使用的材料和制備方法仍有很大的改進(jìn)空間。因此，今后在固體脂質(zhì)納米藥物的開(kāi)發(fā)中，應(yīng)當(dāng)關(guān)注粒徑的減小、表面活性劑的性質(zhì)等，并考慮到主要吸收環(huán)境的影響和給藥方式的選擇。同時(shí)，固體脂質(zhì)納米載體仍有一些不足需要解決，如固體脂質(zhì)納米載體中含有大量的水、載藥能力有限、存儲(chǔ)中固體脂質(zhì)可能形成晶體導(dǎo)致性能下降等[4]。這些問(wèn)題都需要進(jìn)一步的研究，以期開(kāi)發(fā)出效果更好的固體脂質(zhì)納米藥物，以使其更好地發(fā)揮促進(jìn)藥物吸收的作用。