夏 雅,潘秋飛,吳安樂,張 宇
(溫州市婦女兒童醫(yī)院兒童保健科,浙江 溫州 325000)
矮身材是指在相似環(huán)境下,兒童身高低于同種族、同性別、同年齡平均身高2 個標準差(standard deviation, SD)以下或低于第3 百分位數(shù)以下,每年生長速率低于5cm 的生長遲緩狀態(tài),常見于青春發(fā)育早期[1]。根據(jù)不同發(fā)病原因分為特發(fā)性矮身材(idiopathic short stature, ISS)、獲得性矮身材。其中ISS多表現(xiàn)為兒童生長激素檢查正常,身體比例正常,無內(nèi)分泌、營養(yǎng)性及全身性疾病,無染色體異常狀況,但身高低于同齡兒,青春期發(fā)育正常或延遲,甲狀腺功能、腎上腺功能、肝腎功能、垂體核磁、四肢長骨片等基本正常,骨齡延遲[2]。臨床治療ISS 常給予營養(yǎng)補充、增強體育鍛煉,部分患兒會給予重組人生長激素激素(recombinant human growth hormone, rhGH)或胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor 1, IGF-1)、促性腺激素釋放激素等,但應(yīng)用較少[3]。 雖然多數(shù)ISS兒童生長激素水平檢查正常,但仍有研究顯示rhGH對ISS兒童具有較好的促進生長作用[4]。因此對于rhGH在ISS治療中的作用是現(xiàn)代臨床研究的熱點。本研究通過在常規(guī)營養(yǎng)支持的基礎(chǔ)上增加rhGH治療,觀察rhGH對ISS兒童骨代謝指標、甲狀腺功能指標、生長發(fā)育指標、血糖相關(guān)指標的影響。
選取2017年4月至2018年4月我院收治的ISS兒童40例。納入標準:①出生時身高、體重正常,處于青春發(fā)育前期(女孩≤10歲,男孩≤12歲);②參照我國2005年兒童身高標準,身高低于同年齡、同性別正常均值2個SD以下(或在第3百分位數(shù)以下);③身材勻稱;④無慢性器質(zhì)性疾??;⑥無明顯嚴重心理、情感障礙,攝食正常;⑥染色體檢查正常;⑦骨齡正常;⑧生長激素激發(fā)試驗結(jié)果顯示生長激素峰值≥10ug/L。排除標準:①合并心肝腎功能障礙;②合并腦血管疾病; ③青春發(fā)育后期;④對本研究中使用的rhGH注射藥物過敏。另選擇同期于我院兒童保健科體檢合格的青春發(fā)育前期健康兒童40例作為對照組,對照組兒童身高和體重均在同年齡、同性別正常均值±2SD以內(nèi)。觀察組兒童年齡4~12歲,平均(8.37±1.69)歲,男24例,女16例。對照組兒童年齡5~12歲,平均(8.42±1.83)歲,男21例,女19例。兩組兒童年齡及性別比較無顯著差異 (P>0.05)。本研究獲醫(yī)學倫理委員會批準,所有兒童及家屬對本研究內(nèi)容充分知曉,自愿簽署知情同意書。
1.2.1 干預(yù)方法
在常規(guī)營養(yǎng)支持下給予所有觀察組ISS 兒童重組人生長激素注射液(國藥準字:S20050025,10mg),rhGH使用劑量:0.15 IUkg·-1d·-1,每晚睡前30min經(jīng)皮下注射,連續(xù)注射12個月。于治療前、治療3個月、6個月、12個月后分別檢測患兒生長發(fā)育指標、血糖相關(guān)指標、甲狀腺功能指標、骨代謝指標。
1.2.2 指標定義
①生長發(fā)育指標:包括身高標準差(height standard deviation, HtSDS)、體重、骨齡、生長速率。其中身高體重在我院兒童保健科直接測定,每次測量時測3次,取3次平均值;HtSDS =(患兒身高-同地區(qū)同性別及年齡正常兒童身高參考均值)/同地區(qū)同性別及年齡正常兒童身高參考均值[5];骨齡通過G-P圖譜法測定;生長速率=(治療后身高-治療前身高)/治療時間×12。②血糖相關(guān)指標:包括空腹血糖(fasting blood glucose,F(xiàn)BG)和胰島素(insulin,INS)。檢測方法為抽取患兒清晨空腹靜脈血3mL,3 000r/min離心10min分離血清,采用葡萄糖氧化酶法測FBG,采用免疫化學發(fā)光法測INS。③甲狀腺功能指標:包括促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free thyroxine 3, FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine 4, FT4)、FT3/FT4。采用免疫化學發(fā)光分析法檢測血清中TSH、FT3、FT4,計算FT3/FT4值。④骨代謝指標:包括骨源性骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase, BAP)、骨鈣素(osteocalcin, OC)、血清I型前膠原氨基端前肽(serum type I procollagen carboxyl terminal propeptide, PINP)、25-羥基維生素D3[25-hydroxyvitamin D3,25-(OH)D3]、骨密度橈骨遠端骨量。使用超聲骨量測定儀,以橈骨遠端超聲速度(speed of sound, SOS)表示骨密度橈骨遠端骨量,采用電化學發(fā)光法檢測血清中PINP,采用免疫化學發(fā)光夾心法檢測血清BAP、OC、IGF-1,采用免疫化學發(fā)光競爭法測定25-(OH)D3。對照組兒童于體檢當日檢測生長發(fā)育指標及骨代謝指標,方法同觀察組。
①觀察組治療前后及對照組體檢當日生長發(fā)育指標;②觀察組治療前后血糖相關(guān)指標;③觀察組治療前后甲狀腺功能指標;④觀察組治療前后及對照組骨代謝指標;⑤觀察組治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括局部皮膚紅腫、糖耐量異常、頭痛等。
通過SPSS 23.0軟件進行數(shù)據(jù)分析,計量資料以 均數(shù)±標準差()來表示,兩組比較采用獨立樣本t 檢驗,三組比較采用重復測量的方差分析。計數(shù)資料用例數(shù)(n)和率(%)表示。以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。
治療前觀察組生長發(fā)育指標均明顯低于對照組 (P <0.05)。觀察組治療12 個月后,組內(nèi)HtSDS、體重、骨齡、生長速率差別具有統(tǒng)計學意義(F 值分別為2.730、9.510、6.010、52.250,均P <0.05)。進一步比較后發(fā)現(xiàn),治療3個月后,僅生長速率顯著高于治療前;治療6個月后,HtSDS、骨齡、生長速率均明顯高于治療前;治療12個月后,四個指標均高于治療前,見表1。
表1 觀察組治療前后及對照組體檢當日生長發(fā)育指標比較()Table 1 Comparisons of growth and development indexes before and after treatment in the observation group and on the day of physical examination in the control group()
表1 觀察組治療前后及對照組體檢當日生長發(fā)育指標比較()Table 1 Comparisons of growth and development indexes before and after treatment in the observation group and on the day of physical examination in the control group()
注:*表示與對照組比較,P <0.05;a 表示與本組治療前比較,P <0.05;b 表示與本組治療3 月后比較,P <0.05;c 表示與本組治療6月后比較,P <0.05。
組別 HtSDS 體重(kg) 骨齡(y) 生長速率(cm/y)觀察組(n=40)治療前 -2.62±0.79* 22.76±3.63* 6.16±1.45* 4.32±1.13*治療3 月后 -2.51±0.58 23.12±3.51 6.57±1.18 5.47±1.38 a治療6 月后 -2.32±0.36ab 23.58±3.57 6.92±1.05 a 7.62±1.64 ab治療12 月后 -2.07±0.45abc 24.25±2.64 a 7.17±0.73 ab 7.66±1.58 ab F 2.730 9.510 6.010 52.250 P 0.046 <0.001 0.001 <0.001對照組(n=40) 0.23±0.52 25.83±2.32 7.54±0.52 6.63±2.42
治療前觀察組FBG、INS與對照組比較無顯著差異(P >0.05)。觀察組治療12個月后,組內(nèi)FBG、INS差別無統(tǒng)計學意義(F值分別為0.530、0.070,均P>0.05),見表2。
表2 觀察組治療前后血糖相關(guān)指標比較()Table 2 Comparisons of blood glucose relevant indexes of the children in the observation group before and after treatment()
表2 觀察組治療前后血糖相關(guān)指標比較()Table 2 Comparisons of blood glucose relevant indexes of the children in the observation group before and after treatment()
觀察組(n=40) FBG(mmol/L) INS(mIU/L)治療前 4.81±0.27 4.53±3.22治療3 月后 4.83±0.41 4.57±3.17治療6 月后 4.82±0.46 4.65±3.42治療12 月后 4.87±0.51 4.83±3.31 F 0.530 0.070 P 0.663 0.978
觀察組治療3月、6月、12月后TSH、FT3、FT4、FT3/FT4與治療前比較均無顯著差異(F 值分別為2.350、1.050、0.001、0.790,均P>0.05),見表3。
表3 觀察組治療前后甲狀腺功能指標比較()Table 3 Comparisons of thyroid function indexes of the children in the observation group before and after treatment ()
表3 觀察組治療前后甲狀腺功能指標比較()Table 3 Comparisons of thyroid function indexes of the children in the observation group before and after treatment ()
觀察組(n=40) TSH(mIU/L) FT3(pmol/L) FT4(pmol/L) FT3/ FT4治療前 2.44±0.37 3.85±0.41 15.25±2.28 3.15±0.17治療3 月后 2.31±0.43 3.87±0.53 15.23±2.25 3.18±0.25治療6 月后 2.25±0.28 3.92±0.44 15.27±2.31 3.22±0.26治療12 月后 2.27±0.31 4.01±0.36 15.26±2.24 3.21±0.21 F 2.350 1.050 0.001 0.790 P 0.075 0.370 0.999 0.502
治療前觀察組骨代謝指標均明顯低于對照組 (P <0.05),治療后觀察組BAP、OC、PINP、IGF-1在各時間點均與對照組差別無統(tǒng)計學意義,25-(OH)D3和SOS差別仍有統(tǒng)計學意義。另外,觀察組治療12個月后,BAP、OC、PINP、IGF-1、SOS組內(nèi)差別均具有統(tǒng)計學意義(F 值分別為49.900、10.480、19.760、77.960、3.310,均P<0.05),25-(OH)D3差別無統(tǒng)計學意義(F = 0.660, P >0.05)。進一步比較后發(fā)現(xiàn),治療3個月、6個月、12個月后,BAP、OC、PINP、IGF-1隨時間推移呈增高趨勢,SOS則呈顯著遞減趨勢,見表4。
表4 觀察組治療前后及對照組骨代謝指標比較()Table 4 Comparisons of bone metabolism indexes before and after treatment in the observation group and between the two groups()
表4 觀察組治療前后及對照組骨代謝指標比較()Table 4 Comparisons of bone metabolism indexes before and after treatment in the observation group and between the two groups()
注:*表示與對照組比較,P <0.05;a 表示與本組治療前比較,P <0.05;b 表示與本組治療3 月后比較,P <0.05;c 表示與本組治療6月后比較,P <0.05。
組別 BAP(U/L) OC(μg/L) PINP(μg/L) IGF-1(μg/L) 25-(OH)D3(ng/mL) SOS(m/s)觀察組(n=40)治療前 88.72±28.34* 60.08±17.42* 460.19±86.25* 150.37±45.23* 22.42±1.08* 3720.25±63.13*治療3 月后 93.16±30.22a 65.43±15.27a 486.54±82.14a 191.53±47.38a 22.15±1.64a* 3711.47±58.15a*治療6 月后 135.37±35.46 ab 71.28±13.09 ab 513.67±80.03 ab 253.68±49.17 ab 22.13±1.15* 3692.52±57.12 ab*治療12 月后 167.83±39.15 abc 77.45±12.14 abc 592.46±76.58 abc 302.34±50.22 abc 22.05±1.03* 3683.71±55.14 abc*F 49.900 10.480 19.760 77.960 0.660 3.310 P<0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.575 0.022對照組(n=40) 113.17±31.23 68.58±12.46 501.25±74.31 201.36±48.23 23.26±1.58 3760.25±66.23
觀察組治療期間出現(xiàn)2例皮膚紅腫患兒(5.00%),1例頭痛患兒(2.50%),2例空腹胰島素、空腹血糖受損(5.00%),無其它不良反應(yīng)。頭痛、空腹血糖、胰島素受損通過暫停用藥可自行恢復正常。
ISS的發(fā)生與遺傳、兒童生長過程中機體營養(yǎng)狀態(tài)、內(nèi)分泌及代謝情況密切相關(guān)。目前ISS約占臨床兒童矮身材60%~80%,常分為體質(zhì)性生長、青春期延遲及家族性矮身材三種類型[6]。未經(jīng)及時治療的ISS患兒在生長發(fā)育過程中無法達到正常兒童的生長速度,機體各生長發(fā)育指標異常,其成年后身高甚至低于遺傳身高。ISS治療目的主要是提升患兒生長速度,最終提高其成年后身高。雖然ISS定義為生長激素檢查正常的矮身材兒童,但治療ISS時給予生長激素刺激仍可促進患兒生長。rhGH是利用大腸埃希菌分泌型基因表達技術(shù)合成的,在功能上與人自身分泌的生長激素基本一致[7]。通過給予外源性rhGH,可補充患兒機體內(nèi)內(nèi)源性生長激素分泌量,提高生長激素活性[8]。但給予rhGH后的副反應(yīng)仍存在爭議[9],鑒于rhGH可能會對機體其它代謝功能如糖脂代謝產(chǎn)生影響,或引起甲狀腺功能紊亂,同時治療后可能因生長過快導致骨骼改變以及患兒家庭經(jīng)濟承受能力有限等原因,rhGH治療方法目前在臨床上并未廣泛應(yīng)用。
臨床ISS患兒除身材矮小外,還可表現(xiàn)為較同齡、同性別兒童骨齡偏低、第二性征發(fā)育遲緩。骨骼發(fā)育正常是保證兒童身高發(fā)育正常的前提條件。因此ISS患兒常會出現(xiàn)骨代謝功能障礙,骨代謝相關(guān)指標水平分泌異常[10]。BAP是成骨細胞表面標志物,常用于評價成骨細胞活性及功能[11]。OC是由成骨細胞與成牙質(zhì)細胞合成分泌的一種蛋白質(zhì),在調(diào)節(jié)機體骨鈣代謝功能中起重要作用[12]。PINP是由成骨細胞合成分泌,可反映骨形成情況的指標[13]。IGF-1是IGF家族中的一種依賴生長激素的多肽,具有強促生長作用,在兒童生長發(fā)育過程中非常重要[14]。25-(OH)D3是機體內(nèi)維生素D的主要存在形式,維生素D是人體骨骼發(fā)育的必備物質(zhì)。
本研究通過在ISS兒童常規(guī)營養(yǎng)治療基礎(chǔ)上給予rhGH注射治療,觀察患兒骨代謝、糖代謝、甲狀腺功能、生長發(fā)育速度。骨代謝各指標檢測結(jié)果顯示,治療3月、6月、12月后觀察組BAP、OC、PINP、IGF-1隨時間推移呈增高趨勢,且較治療前均明顯升高。提示增加rhGH注射治療后能明顯改善ISS兒童機體多種骨代謝指標分泌異常情況。觀察組治療3月、6月、12月后 25-(OH)D3與SOS均呈降低趨勢,分析其原因可能是由于骨骼生長加速,容易導致骨質(zhì)疏松和維生素D缺乏,因此在給予rhGH后患兒25-(OH)D3與SOS降低。生長發(fā)育指標結(jié)果顯示觀察組患兒治療3月、6月、12月后HtSDS、生長速率、體重、骨齡均呈升高趨勢,且與治療前相比在治療12個月后升高明顯。提示給予rhGH治療后確實能明顯促進ISS患兒生長。分析其原因,可能是由于rhGH能替代人體內(nèi)生長激素,使肝臟分泌的IGF-1增加,成骨細胞增生速度加快,骨形成速度高于骨吸收速度,從而促進了骨骼生長[15]。另外,糖代謝與甲狀腺功能各指標檢測結(jié)果顯示,治療前、治療后各時間點觀察組FBG、INS、TSH、FT3、FT4水平變化不明顯,同時治療期間觀察組各不良反應(yīng)發(fā)生率也較低。提示rhGH注射治療后不會對ISS兒童糖代謝、甲狀腺功能產(chǎn)生影響,具有一定安全性。
綜上所述,在常規(guī)營養(yǎng)支持基礎(chǔ)上增加rhGH治療能明顯促進ISS患兒生長,改善多種骨代謝指標異常情況。同時本研究結(jié)果顯示rhGH不會對患兒糖代謝、甲狀腺功能產(chǎn)生明顯不良影響,不良反應(yīng)發(fā)生率也較低,表明rhGH治療的安全性較高,具有一定臨床應(yīng)用價值。