趙黎陽 劉揚 白倩 張昕 李喆 薛孟周

腦出血具有高發(fā)病率和高死亡率的特點，占所有腦卒中的10%～17%[1～3]。高血壓是腦出血最常見的危險因素，70%～80%的腦出血患者有高血壓，此外，腦出血患者的血壓升高會導(dǎo)致血腫擴大和3 個月后再次出血的風(fēng)險增加[4，5]。腦出血的病理生理機制非常復(fù)雜，但主要是出血后的水腫面積以及血腫體積形成的占位效應(yīng)，從而造成中線移位[6，7]。以往研究認(rèn)為，血壓升高尤其是收縮壓超過200mmHg，是原發(fā)性和復(fù)發(fā)性腦出血的一個重要危險因素[5，8]。尼莫地平是一種Ⅰ型鈣通道拮抗劑，具有血管舒張和細(xì)胞保護(hù)作用，可維持或改善血液流動，在局部代謝和顱內(nèi)壓沒有增加的情況下，可降低腦損傷的嚴(yán)重程度，用于預(yù)防和治療腦血管痙攣[9～11]。神經(jīng)節(jié)苷脂是一種含有唾液酸的鞘糖脂，有實驗研究表明神經(jīng)節(jié)苷脂對腦出血、腦損傷具有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用，特別是在神經(jīng)發(fā)生、生長、分化過程中起著重要作用[12，13]。本研究采用Meta 分析方法對尼莫地平聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療腦出血的臨床研究進(jìn)行合并分析、系統(tǒng)評價，旨在為臨床工作提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對象納入標(biāo)準(zhǔn) ①入院經(jīng)頭顱CT 或MRI 確診的腦出血患者；②患者臨床癥狀體征符合中國腦血管病防治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]；③納入的研究應(yīng)為RCT；④對照組給予腦出血常規(guī)治療，實驗組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予尼莫地平和神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合治療。

1.1.2 研究對象排除標(biāo)準(zhǔn) ①病例報告、動物實驗、綜述；②實驗組非采用聯(lián)合用藥；③非RCT 研究；④腦出血患者處于恢復(fù)期；⑤無法提取所需數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)有缺失。

1.2 檢索策略

1.2.1 數(shù)據(jù)庫選擇 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、Web of Science 及中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫。

1.2.2 檢索詞選擇 中文關(guān)鍵詞為“尼莫地平、神經(jīng)節(jié)苷脂、腦出血、隨機對照試驗”，英文關(guān)鍵詞為“Nimodipine，Gangliosides，Intracerebral Hemorrhage，Randomized Controlled Trials”。

1.3 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價由兩名獨立的評審人員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對所需數(shù)據(jù)進(jìn)行提取、整理并評估合格文獻(xiàn)的質(zhì)量，如有任何分歧均與第三位審查員通過討論達(dá)成一致。根據(jù)Cochrane[15]系統(tǒng)評價手冊對納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，評價要點：①隨機序列產(chǎn)生方法；②是否分配隱蔽；③研究過程是否采用雙盲；④研究結(jié)果是否進(jìn)行盲法評價；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑥是否避免選擇性結(jié)果報告；⑦是否避免造成偏倚風(fēng)險的其他問題。根據(jù)偏倚將納入的文獻(xiàn)分為A、B、C 三個等級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用RevMan 5.3 軟件，首先對所納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，再進(jìn)行Meta 分析，納入研究間的異質(zhì)性采用Cochrane Q 檢驗，計算I2值，I2＞50%為異質(zhì)性較高，采用隨機效應(yīng)模型；I2≤50%認(rèn)為同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型。二分類變量用優(yōu)勢比（OR）表示；標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（Standardized Mean Difference，SMD）或均數(shù)差（Mean Difference，MD）用連續(xù)性變量表示，各效應(yīng)量均以95%CI 表示，P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)1 050 篇，除重后剩余文獻(xiàn)900 篇，根據(jù)標(biāo)題、摘要剔除文獻(xiàn)850篇，根據(jù)全文排除非RCT 文獻(xiàn)32 篇、綜述文獻(xiàn)12篇，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入6 篇符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT 文獻(xiàn)，包括588 例患者。納入研究文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)特征

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 總有效率 5 個研究報道了尼莫地平聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療腦出血的總有效率，異質(zhì)性檢驗表明各研究間具有同質(zhì)性（P=0.80＞0.1，I2=0% ＜50%），采用固定效應(yīng)模型分析顯示，尼莫地平聯(lián)用神經(jīng)節(jié)苷脂治療腦出血的臨床總有效率為92.98%，對照組總有效率為70.25%，實驗組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=5.61，95%CI（3.19，9.86），P<0.05]，見圖1。

2.2.2 水腫面積 3 個研究報道了尼莫地平聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療腦出血前后水腫面積比較，異質(zhì)性檢驗表明各研究間具有同質(zhì)性（P=0.98＞0.1，I2=0%＜50%），采用固定效應(yīng)模型分析顯示，治療后實驗組水腫面積明顯小于對照組[SMD=-2.05，95%CI（-2.34，-1.76），P<0.05]，見圖2。

2.2.3 血腫體積 3 個研究報道了尼莫地平聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療前后血腫體積比較，異質(zhì)性檢驗表明各研究間具有同質(zhì)性（P=0.88＞0.1，I2=0%＜50%），采用固定效應(yīng)模型分析顯示，治療后實驗組血腫體積小于對照組[SMD=-1.01，95%CI（-1.26，-0.76），P<0.05]，見圖3。

2.2.4 NIHSS 評分 4 個研究報道了尼莫地平聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療腦出血前后的NIHSS 評分（另有1個研究神經(jīng)功能采用NDS 評分），異質(zhì)性檢驗表明各研究間具有同質(zhì)性（P=0.56＞0.1，I2=0%＜50%），采用固定效應(yīng)模型分析顯示，實驗組NIHSS 評分明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-5.59，95%CI（-6.63，-4.55），P<0.05]，見圖4。

2.3 總有效率偏倚分析對尼莫地平聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療腦出血總有效率進(jìn)行偏倚風(fēng)險分析，結(jié)果穩(wěn)定，說明納入研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小，見圖5。

圖1 兩組治療后總有效率的Meta 分析森林圖

圖2 兩組治療后水腫面積的Meta 分析森林圖

圖3 兩組治療后血腫體積的Meta 分析森林圖

圖4 兩組治療后NIHSS 評分的Meta 分析森林圖

圖5 總有效率漏斗圖

3 討論

腦出血（Intracerebral hemorrhage）是第二常見的卒中形式，可對人們的生命以及身心健康造成嚴(yán)重影響[22，23]。近年來采用微創(chuàng)以及聯(lián)合用藥的方法治療腦出血已經(jīng)取得了很大進(jìn)步，但腦出血的發(fā)病率、死亡率、致殘率仍在上升并趨于年輕化，發(fā)病后30 天內(nèi)的死亡率高達(dá)50%，給家庭以及社會帶來了巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，因此降低腦出血患者的死亡率和致殘率必須引起足夠的重視。

在本研究中，納入了6 項臨床隨機研究進(jìn)行Meta 分析，選擇了總有效率、水腫面積、血腫體積以及NIHSS 評分作為評價指標(biāo)，證明了尼莫地平聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療腦出血的有效性，而且能夠促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)。其中聯(lián)合治療組總有效率明顯高于對照組，差異顯著，而且對總有效率進(jìn)行了偏倚風(fēng)險分析，該漏斗圖頂小而底大，兩邊基本對稱，說明偏倚較小，研究所得結(jié)果穩(wěn)定。這些可能歸因于尼莫地平以及神經(jīng)節(jié)苷脂的多種功能，包括降壓、抗氧化、抗炎、抗凋亡和干預(yù)炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的細(xì)胞破壞以及神經(jīng)損傷等[12，24]。有研究表明[25]，神經(jīng)節(jié)苷脂可以透過血腦屏障與腦細(xì)胞結(jié)合，阻斷氨基酸等毒性物質(zhì)，從而減少腦細(xì)胞的受損和死亡。也有研究表明[1，26]，急性腦出血患者靜脈滴注尼莫地平可降低血壓，也可減輕因血管痙攣引起的神經(jīng)功能障礙。因此尼莫地平聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂能夠更好地改善和緩解腦出血后遺癥，減小顱內(nèi)血腫體積、周圍水腫面積，降低了死亡率及致殘率，明顯提高了患者后期的生活質(zhì)量。

本研究也有一定的局限性，首先，每個研究的樣本量相對較小，不能很好地代表大范圍患者的情況；其次，由于研究設(shè)計、對象的納入和排除、分析方法等因素的差異，組合分析的結(jié)果可能不夠嚴(yán)謹(jǐn)，可能會對本次結(jié)果有影響，其臨床療效仍需要多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機對照試驗加以驗證。