齊英娜 郭振江 李春根 郭雨霞 孔慶喆 吳 迪 趙思浩 曾 俊

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis, KOA) 是以關(guān)節(jié)疼痛、畸形和功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的疾病。2019年最新指南指出，非甾體抗炎藥為KOA的一線用藥，止痛效果滿意，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高[1]。KOA晚期治療主要采用人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，療效肯定，但創(chuàng)傷大、費用高、患者接受度差。因此，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療膝骨關(guān)節(jié)炎雖然有效，但存在一定局限性[2]。2008年國際及2018年國內(nèi)《膝骨關(guān)節(jié)炎中西醫(yī)結(jié)合診療指南》中充分肯定了中醫(yī)中藥止痹痛的療效，其中獨活寄生湯表現(xiàn)尤為突出，但原方藥味眾多，劑量偏小，給現(xiàn)代中醫(yī)經(jīng)典名方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究、藥物治療新靶點的發(fā)現(xiàn)及創(chuàng)新藥物研究帶來了巨大的挑戰(zhàn)[3～5]。筆者醫(yī)院名中醫(yī)郭振江在獨活寄生湯原方《備急千金要方》的基礎(chǔ)上進(jìn)行加減，創(chuàng)制獨活寄生加減方，臨床療效滿意，但缺少高質(zhì)量的隨機對照臨床研究。因此，本研究通過隨機對照試驗對比獨活寄生加減方和獨活寄生湯原方治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效，結(jié)果匯報如下。

資料與方法

1.研究對象：本研究納入2018年3月～2019年3月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院門診診斷為膝骨關(guān)節(jié)炎，并符合以下納排標(biāo)準(zhǔn)的患者，采用隨機數(shù)字表法1∶1平均分配至治療組和對照組。

2.西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參照中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會關(guān)節(jié)外科學(xué)組《骨關(guān)節(jié)炎診療指南(2018年版)》[6]中膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①近1個月內(nèi)反復(fù)的膝關(guān)節(jié)疼痛；②X線片(站立位或負(fù)重位)顯示關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化和(或)囊性變、關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成；③年齡為≥50歲；④晨僵時間≤30min；⑤活動時有骨摩擦音(感)注：滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)①+(②、③、④、⑤條中的任意兩條)可診斷膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎。

3.中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療專家共識(2015年版)》標(biāo)準(zhǔn)中肝腎虧虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，主癥：關(guān)節(jié)隱隱作痛；次癥：腰膝酸軟無力，酸困疼痛，遇勞更甚；舌象與脈象：舌質(zhì)紅，少苔，脈沉細(xì)無力。具備主癥，次癥兩項者，即可確定肝腎虧虛證。

4.納入標(biāo)準(zhǔn)：自愿受試，已簽署知情同意書；年齡50～70周歲，性別不限；符合膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合骨關(guān)節(jié)炎放射學(xué)病情分級 (Kellgren & Lawrence分級) 為Ⅰ～Ⅲ級；入組前，WOMAC量表其中任一項疼痛4分≤評分≤7分(VAS為0～10分)。具備以上所有納入標(biāo)準(zhǔn)。

5.排除標(biāo)準(zhǔn)：類風(fēng)濕性、感染性、反應(yīng)性、結(jié)核性及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎者；合并有半月板中心型破裂、關(guān)節(jié)游離體、盤狀半月板以及由此引起的關(guān)節(jié)疼痛者；膝關(guān)節(jié)有明顯外傷史者；2周內(nèi)無抗炎鎮(zhèn)痛類藥物、針灸、小針刀、關(guān)節(jié)內(nèi)注射玻璃酸鈉或封閉治療；合并心臟、肺、肝臟、腎臟、內(nèi)分泌系統(tǒng)和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病患者；合并有神經(jīng)、精神疾患而無法合作或不愿合作者；妊娠、哺乳期女性或近期有生育計劃者；已知或懷疑對本試驗藥物過敏者或過敏體質(zhì)者；近3個月內(nèi)參加過其他臨床試驗者。

6.治療方案與對照措施：治療組給予獨活寄生加減方水煎劑(獨活10g，桑寄生30g，杜仲15g，牛膝15g，秦艽10g，防風(fēng)10g，雞血藤30g)。筆者醫(yī)院藥劑科統(tǒng)一制劑，每日1劑，400ml，分兩次溫服。同時進(jìn)行生活方式干預(yù)。對照組給予獨活寄生湯原方水煎劑(獨活9g，桑寄生6g，杜仲6g，牛膝6g，細(xì)辛6g，秦艽6g，茯苓6g，肉桂心6g，防風(fēng)6g，川芎6g，人參6g，生甘草6g，當(dāng)歸6g，芍藥6g，干地黃6g)。筆者醫(yī)院藥劑科統(tǒng)一制劑，每日1劑，400ml，分兩次溫服。同時進(jìn)行生活方式干預(yù)。生活方式干預(yù)：低強度量有氧運動，每周3～4次，累計鍛煉時間約為90～120min；中等程度的熱量限制，肥胖成人每日熱量攝入需減少2092～4184kJ(500～1000kcal)。

7.視覺模擬評分(visual analogue scale, VAS)評估:于治療前后VAS對兩組患者評估。在設(shè)定好的評分表上劃一條10cm的線，橫線的一端為0，表示無痛，另一端為10，表示劇痛，患者根據(jù)疼痛感覺進(jìn)行評分，選擇嚴(yán)重的一側(cè)膝關(guān)節(jié)進(jìn)行評價。

8.中醫(yī)證候積分：參照《中醫(yī)新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]及《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療專家共識(2015年版)》[8]制定膝痹病肝腎虧虛證中醫(yī)證候積分評價表：將關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)酸痛、腰膝酸軟無力、行走時疼痛或不適等，將分為無、輕、中、重4級，主癥分別記0、2、4、6分，次癥分別記為0、1、2、3分，總分15分，治療前后每例累計積分統(tǒng)計。選擇嚴(yán)重的一側(cè)膝關(guān)節(jié)進(jìn)行評價。

9.中醫(yī)證候療評價標(biāo)準(zhǔn)：臨床治愈：膝痛完全消失，行走及上下樓梯無不適感，療效指數(shù)>90%；顯效：靜息無膝痛，偶有活動時疼痛，行走時無疼痛，不影響工作及生活，90%≥療效指數(shù)>70%；有效：膝痛時發(fā)時止，行走時仍有輕度疼痛，上下樓稍感不便，關(guān)節(jié)活動稍受限，70%≥療效指數(shù)>30%；無效：膝痛及活動時疼痛無明顯改善，療效指數(shù)≤30%。注：計算公式(尼莫地平法)療效指數(shù)(%)=[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%。[8]

10.療程和試驗終點：觀察治療前和治療2、4周后患者VAS、中醫(yī)證候積分的變化。

結(jié) 果

1.一般資料：2018年3月～2019年3月，納入符合納排標(biāo)準(zhǔn)的膝骨關(guān)節(jié)炎-肝腎虧虛證患者共69例，脫落9例，獲得完整臨床隨訪資料者共60例，治療組31例，對照組29例。男、女性別比例為17∶43，患者平均年齡56.18±9.97(40～70)歲。治療組男、女性別比例為8∶23，患者平均年齡56.42±9.39歲。對照組男、女性別比例為9∶20，患者平均年齡55.93±10.72歲。兩組性別 (χ2=0.202,P=0.653)、患者年齡 (Z=-0.074,P=0.941)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)。

2.膝關(guān)節(jié)VAS治療前后對比：術(shù)前兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (Z=-1.382，P=0.167)。與術(shù)前比較，治療后各時間點兩組VAS評分均明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (Z=-6.179,P=0.000,Z=-6.268,P=0.000)；組間比較顯示，治療后各時間點治療組評分均明顯低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (Z=-6.020,P=0.000,Z=-4.658,P=0.000)，詳見圖1。治療組臨床治愈、顯效、有效、無效的比例分別為6.45%、45.16%、25.48%、12.90%；對照組臨床治愈、顯效、有效、無效的比例分別為3.45%、6.90%、65.52%、24.14%。

圖1 獨活寄生加減方與獨活寄生湯原方兩組治療后膝關(guān)節(jié)VAS比較治療前后比較：治療后2周與治療前，治療后4周與治療后2周比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(*P<0.01)；組間比較：治療后2周和治療后4周獨活寄生加減方組評分均低于獨活寄生原方組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(#P<0.01)

3.膝關(guān)節(jié)中醫(yī)證候積分治療前后對比:術(shù)前兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (Z=-1.112,P=0.266)，可進(jìn)行比較。與術(shù)前比較，治療后各時間點兩組中醫(yī)證候積分評分均明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (Z=-6.758,P=0.000,Z=-5.407,P=0.000)；治療后各時間點治療組評分明顯低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (Z=-5.674,P=0.000,Z=-3.538,P=0.000)，詳見圖2。

討 論

圖2 獨活寄生加減方與獨活寄生湯原方兩組治療后中醫(yī)證候積分比較治療前后比較：治療后2周與治療前，治療后4周與治療后2周比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(*P<0.01)；組間比較：治療后2周和治療后4周獨活寄生加減方組評分均低于獨活寄生原方組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(#P<0.01)

關(guān)節(jié)疼痛、畸形和功能障礙一直困擾著膝骨關(guān)節(jié)炎患者[9,10]。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，至2050年15%以上的60歲人口將出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎癥狀，其中1/3的人將受到嚴(yán)重殘疾的影響，因此，開展KOA的防治意義重大。針對其治療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雖然有效，但存在一定局限性。2009年《國際骨關(guān)節(jié)炎研究學(xué)會髖與膝骨關(guān)節(jié)炎治療指南》中指出，KOA一線用藥非甾體類抗炎藥，雖臨床有效，但嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的OR值為5.36，國際認(rèn)可度為75%，并強調(diào)中草藥在治療KOA時表現(xiàn)出了較為明顯的優(yōu)勢[3,4]。KOA的非手術(shù)治療還包括補充硫酸氨基葡萄糖，關(guān)節(jié)注射透明質(zhì)酸鈉、生長因子、血液成分提取物、間充質(zhì)干細(xì)胞等[11]。2014年，Raut等[12]報道采用硫酸氨基葡萄糖治療KOA，疼痛改善率為59.8%，關(guān)節(jié)功能改善率為59.1%。間充質(zhì)干細(xì)胞因為其潛在的巨大分化潛能，成為了近年來治療的熱點，治療后臨床癥狀改善率達(dá)65%～78%。但目前所采用新型治療方式均存在臨床適應(yīng)證、有效率未完全明確、價格昂貴、操作有創(chuàng)等問題，使其臨床應(yīng)用受到較大限制[13～15]。

膝骨關(guān)節(jié)炎屬于中醫(yī)“膝痹病”的范疇，《張氏醫(yī)通·諸痛門》記載：“膝者，筋之府，無有不因肝腎虛者……”，因此，治療必以“補益肝腎”為主，常用方劑為獨活寄生湯、補腎活血湯、左歸丸、金烏骨通膠囊等[16, 17]。其中，來源于《備急千金要方》的中醫(yī)經(jīng)典名方獨活寄生湯治療膝痹病臨床應(yīng)用廣泛。孫思邈曰：“夫腰背痛者，皆由腎氣虛弱……喜流入腳膝，為偏枯冷痹緩弱疼重……宜急服此方”。近年來，現(xiàn)代醫(yī)家對獨活寄生湯的臨床療效進(jìn)行了大量探索，2015～2019年32項隨機對照臨床研究均證明獨活寄生湯等效或優(yōu)效于非甾體類抗炎藥，臨床有效率為60.99%～87.96%[18～20]。獨活寄生湯原方雖然臨床有效，但原方藥味眾多，劑量偏小，給現(xiàn)代中醫(yī)經(jīng)典名方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究、藥物治療新靶點的發(fā)現(xiàn)及創(chuàng)新藥物研究帶來了巨大的挑戰(zhàn)，影響了有效中藥方的臨床推廣。

筆者醫(yī)院20年來采用中醫(yī)中藥治療骨科疾病，努力挖掘中醫(yī)中藥治療KOA的獨到優(yōu)勢，對經(jīng)典名方獨活寄生湯進(jìn)行加減，創(chuàng)制獨活寄生加減方(獨活10g，桑寄生30g，杜仲15g，牛膝15g，秦艽10g，防風(fēng)10g，雞血藤30g)。方中以大劑量獨活、桑寄生補肝腎，壯筋骨，祛風(fēng)濕，共為君藥，杜仲、牛膝補肝腎，強筋骨，共為臣藥，秦艽、防風(fēng)治一身之風(fēng)，雞血藤祛風(fēng)、舒筋活絡(luò)，共為佐藥。本研究通過隨機對照的臨床研究，對比獨活寄生加減方和獨活寄生湯治療KOA的臨床療效，治療2周和4周后，VAS和肝腎虧虛證中醫(yī)證候積分較治療前明顯下降，且治療組評分低于對照組(P<0.05)，結(jié)果表明兩方均具有較好的止痹痛、補益肝腎的作用。臨床報道獨活寄生湯原方治療KOA的有效率為60.99%～87.96%，本研究中觀察到獨活寄生加減方和獨活寄生湯治療KOA的臨床有效率分別為87.10%、75.86%，與文獻(xiàn)研究中報道結(jié)果較為一致[18～21]。本研究結(jié)果表明，與獨活寄生湯原方比較，筆者醫(yī)院經(jīng)驗方采用較少的藥味，以大量補益肝腎類藥物達(dá)到了更好的臨床療效，為中醫(yī)經(jīng)典名方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究及創(chuàng)新藥物研究奠定了堅實的基礎(chǔ)。