劉 麗 李麗霞 張鐵梅 張 巍

多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy，MSA)是一組成年期散發(fā)的進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病，臨床表現(xiàn)為不同程度的自主神經(jīng)功能障礙、對(duì)左旋多巴類(lèi)藥物反應(yīng)不良的帕金森綜合征、小腦性共濟(jì)失調(diào)和錐體束征等臨床癥狀和體征。臨床上將MSA分為以帕金森樣癥狀為突出表現(xiàn)的(MSA parkinsonism variant，MSA-P)亞型和以小腦型共濟(jì)失調(diào)癥狀為突出表現(xiàn)的(MSA cerebellar variant，MSA-C)亞型[1]。各型MSA均有不同程度的自主神經(jīng)功能障礙，泌尿生殖功能障礙是其最常見(jiàn)的癥狀，其次為直立性低血壓(orthostatic hypotension，OH)[2，3]。目前認(rèn)為，嚴(yán)重、全面的自主神經(jīng)功能衰竭是MSA患者不良預(yù)后的最重要因素[4，5]。研究MSA患者自主神經(jīng)功能障礙的危險(xiǎn)因素可能是探索MSA發(fā)病機(jī)制的潛在突破口。本研究通過(guò)分析MSA患者OH的相關(guān)因素，旨在為明確MSA的發(fā)病機(jī)制提供線(xiàn)索。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象:(1)納入MSA患者:按照2008年Gilman等[1]提出的第2版診斷標(biāo)準(zhǔn)將MSA分為可能、很可能和確診3個(gè)等級(jí)的診斷。本研究納入的所有患者均未行病理檢查，為臨床很可能的MSA患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除原發(fā)性帕金森病、繼發(fā)性帕金森綜合征、遺傳性帕金森綜合征；排除家族性高脂血癥、甲狀腺功能異常、服用降脂藥物者；排除腫瘤、感染、自身免疫病、重要臟器功能不全者；排除糖尿病植物神經(jīng)病變、藥物、脫水等其他因素引起OH者?；仡櫺赃x擇2014年1月～2019年1月在筆者醫(yī)院住院的MSA患者327例，其中男性174例(53.2%)，女性153例(46.8%)?；颊吣挲g36～83歲，平均年齡59.7±8.1歲，平均發(fā)病年齡56.5±8.2歲。病程1個(gè)月～10年，平均病程3.1±2.0年。MSA-P型148例(45.3%)，MSA-C型179例(54.7%)。(2)研究分組：根據(jù)臥立位血壓試驗(yàn)或直立傾斜試驗(yàn)結(jié)果判定患者有無(wú)OH，將納入的患者分為MSA伴OH組和MSA不伴OH組。

2.收集臨床資料：(1)收集一般資料：收集整理所有患者臨床病歷資料及化驗(yàn)、檢查，包括住院次數(shù)、年齡、性別、起病年齡、病程、主訴、現(xiàn)病史、既往史、用藥情況等。(2)記錄實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂4項(xiàng)[包括甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]、糖化血紅蛋白、血尿酸、血漿白蛋白、血漿球蛋白、紅細(xì)胞沉降率等。(3)記錄臥立位血壓試驗(yàn)結(jié)果：患者至少臥床30min以上，首先測(cè)定臥位基礎(chǔ)血壓和心率，然后迅速站立，立即測(cè)血壓和心率，此后每隔1min測(cè)量1次立位血壓和心率，5min測(cè)量最后1次。評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：仰臥位變?yōu)檎玖⑽缓?min內(nèi)收縮壓下降至少30mmHg或者舒張壓下降至少15mmHg，即為臥立位血壓試驗(yàn)陽(yáng)性。未達(dá)到OH診斷標(biāo)準(zhǔn)者擇日復(fù)測(cè)[1]。(4)記錄直立傾斜試驗(yàn)檢查結(jié)果。

結(jié) 果

1.MSA伴OH患者臨床特點(diǎn):327例MSA患者中，195例有OH，占59.6%；其中，190例因臥立位血壓試驗(yàn)陽(yáng)性而診斷，5例因直立傾斜試驗(yàn)陽(yáng)性而診斷。不伴OH者132例，占40.4%。MSA伴OH的患者中，有頭暈癥狀者103例(52.8%)，其中4例患者有反復(fù)暈厥發(fā)作；臥立位收縮壓差值≥50mmHg共16例，最大差值為88mmHg；立位收縮壓≤80mmHg者15例，立位收縮壓≤70mmHg者5例，最低立位血壓為65/44mmHg。

2.MSA伴OH組和MSA不伴OH組一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較:在MSA伴OH患者中，男性107例，女性88例，兩組OH發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(107/174 vs 88/153，P>0.05)；MSA-P型患者90例，MSA-C型患者105例，兩型OH發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(90/148 vs 105/179，P>0.05)。與MSA不伴OH組比較，MSA伴OH組TG水平更低(1.26±0.62mmol/L vs 1.54±0.87mmol/L，P<0.05)；兩組在年齡、病程、TC、HDL-C及LDL-C水平等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

3.MSA患者OH影響因素的Pearson相關(guān)性分析:筆者將性別、年齡、病程、MSA分型及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析，結(jié)果顯示OH與TG呈負(fù)相關(guān)(r=-0.184，P<0.05)，與性別、年齡、病程、MSA分型、TC、HDL-C、LDL-C等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

組別n年齡(歲)病程(年)發(fā)病年齡(歲)住院次數(shù)(次)TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)MSA不伴OH組13260.00±8.703.00±2.0057.00±8.701.20±0.634.28±0.911.54±0.872.62±0.761.16±0.26MSA伴OH組19559.20±7.603.17±2.0056.20±7.701.16±0.574.17±0.801.26±0.62*2.56±0.731.19±0.27t/χ2-0.6340.833-0.871-0.479-1.160-3.376-0.6620.966P0.5260.4050.3840.6320.2470.0010.5080.335組別n血糖(mmol/L)血尿酸(μmol/L)白蛋白(g/L)血紅蛋白(g/L)球蛋白(g/L)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)血小板計(jì)數(shù)(×109/L)紅細(xì)胞沉降率(mm/H)MSA不伴OH組1324.95±1.19289.30±79.0040.60±2.90135.00±15.2024.70±3.206.01±1.55209.20±54.0010.65±9.74MSA伴OH組1954.76±0.88283.20±84.3040.20±2.90133.60±15.9024.00±3.305.78±1.70203.30±50.009.44±7.78t/χ2-0.662-0.660-1.363-0.807-1.970-1.660-1.010-1.644P0.5080.5100.1740.4200.0500.0980.3130.101

與MSA不伴OH組比較，*P<0.05

表2 MSA患者伴OH與一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的Pearson相關(guān)性分析

討 論

MSA是一種少見(jiàn)的、原因不明的、進(jìn)展相對(duì)快速的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累，少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)包涵體形成是此病的特征性病理改變。MSA與帕金森病、路易體癡呆等同屬于α-突觸核蛋白病的神經(jīng)變性病，有相似的臨床表現(xiàn)，但近期研究表明，MSA關(guān)鍵性特征是早期出現(xiàn)嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能衰竭，自主神經(jīng)功能障礙嚴(yán)重程度還是可能MSA和很可能MSA診斷之間最重要的區(qū)分點(diǎn)[6]。MSA病變主要累及初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、錐體和錐體外系、腦干的自主神經(jīng)中樞等，病變部位主要在黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)、橄欖體-腦橋-小腦系統(tǒng)和脊髓中間內(nèi)外側(cè)細(xì)胞柱和Onuf′s核。這些部位的少突膠質(zhì)細(xì)胞胞體內(nèi)形成包涵體和神經(jīng)元包涵體，破壞了髓鞘的完整性導(dǎo)致脫髓鞘，神經(jīng)元受損導(dǎo)致自主神經(jīng)功能損害癥狀的發(fā)生。

在MSA診斷標(biāo)準(zhǔn)中，OH被定義為由仰臥位變?yōu)檎玖⑽?min內(nèi)收縮壓下降至少30mmHg或者舒張壓下降至少15mmHg[1]。既往研究報(bào)道OH在MSA中的發(fā)生率為43%～75%[3,7，8]。本研究中MSA患者OH發(fā)生率為59.6%，與既往研究結(jié)果較為相符。OH患者臨床可表現(xiàn)在體位變動(dòng)時(shí)出現(xiàn)頭暈、視物模糊、行走不穩(wěn)，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)暈厥。本研究中，52.8%的MSA伴OH患者有頭暈癥狀，4例患者反復(fù)出現(xiàn)體位性暈厥，16例患者臥立位血壓差值>50mmHg，立位血壓<80mmHg者15例，提示OH嚴(yán)重影響MSA患者生活質(zhì)量、工作及生存。

人體大部分血管平滑肌僅受交感縮血管神經(jīng)纖維的支配，只有部分血管除接受交感縮血管神經(jīng)纖維支配外，還接受某些舒血管神經(jīng)纖維的支配。交感縮血管神經(jīng)纖維的節(jié)前神經(jīng)元位于胸、腰段脊髓的中間外側(cè)柱內(nèi)，末梢釋放乙酰膽堿，作用于椎旁神經(jīng)節(jié)和椎前神經(jīng)內(nèi)的節(jié)后神經(jīng)元胞體，引起節(jié)后神經(jīng)元興奮，節(jié)后神經(jīng)元末梢釋放的遞質(zhì)為去甲腎上腺素，與血管平滑肌α受體結(jié)合引起血管收縮。正常情況下，壓力感受器介導(dǎo)的交感神經(jīng)興奮引起血管收縮維持立位血壓，而這種血管收縮的代償功能在MSA患者中是減弱或缺失的。神經(jīng)病理研究認(rèn)為下丘腦室旁核血管加壓素神經(jīng)元缺失及胸、腰髓側(cè)角節(jié)前交感神經(jīng)元變性均可能導(dǎo)致MSA患者出現(xiàn)OH[9]。

MSA的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，既往研究顯示MSA患者的血脂水平明顯低于正常人群，并且，血脂降低在MSA早期即出現(xiàn)，與MSA病程無(wú)關(guān)，提示血脂變化可能是MSA的發(fā)病因素，而非繼發(fā)性改變。MSA發(fā)病機(jī)制可能與血脂代謝異常有關(guān)，尤其是TG和HDL-C[10,11]。已有研究指出，TG和HDL-C水平減低可能與MSA發(fā)病相關(guān)[12]。本研究結(jié)果顯示TG水平減低是MSA伴OH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示TG水平減低可能與MSA發(fā)病相關(guān)，TG可能在下丘腦室旁核血管加壓素神經(jīng)元缺失或胸、腰髓側(cè)角節(jié)前交感神經(jīng)元變性中發(fā)揮作用，有待進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。

少突膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘形成細(xì)胞，髓鞘的主要成分是脂蛋白，稱(chēng)髓磷脂，包括髓鞘蛋白脂蛋白和髓鞘堿性蛋白等。適當(dāng)?shù)难煞旨八綄?duì)維持髓鞘的正常結(jié)構(gòu)和功能具有重要作用，脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的失衡可能導(dǎo)致髓鞘結(jié)構(gòu)和功能異常，造成髓鞘不穩(wěn)定、進(jìn)而溶解和脫失[13]。目前認(rèn)為髓鞘的形態(tài)和功能異常是MSA的發(fā)病核心，尸檢研究發(fā)現(xiàn)，髓鞘溶解可能是MSA早期的發(fā)病機(jī)制之一。髓鞘異常涉及α-突觸核蛋白、脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體ABCA8及血脂穩(wěn)態(tài)的破壞等多種因素。血清脂質(zhì)水平下降可能是MSA發(fā)病的一個(gè)早期信號(hào)，即脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的失衡可能是MSA發(fā)病的始動(dòng)因素，對(duì)MSA發(fā)病具有重要的預(yù)測(cè)作用。

本研究未發(fā)現(xiàn)OH與性別、病程、MSA類(lèi)型有明顯相關(guān)性，提示OH在不同性別、不同類(lèi)型和不同疾病階段的MSA患者中廣泛存在。

綜上所述，MSA的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，治療手段有限，研究MSA發(fā)生、進(jìn)展和預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物可為明確其發(fā)病機(jī)制和治療策略提供依據(jù)。本研究發(fā)現(xiàn)TG是MSA伴OH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與MSA發(fā)病機(jī)制和預(yù)后有關(guān)，需繼續(xù)進(jìn)行論證研究。本研究為單中心的回顧性研究，病例數(shù)有限，未來(lái)需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行前瞻性研究，以證實(shí)本研究的結(jié)果。