柴曉峰 童安莉 許嶺翎 連小蘭

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是一種近年來新認(rèn)識的IgG4介導(dǎo)的自身免疫性疾病，以大量的IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤、席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎等為特點(diǎn)[1]。甲狀腺受累在IgG4-RD中所占的比例很低，在目前的報道中，多數(shù)不超過5%，可能存在人種、地域差別[2～4]。典型的臨床表現(xiàn)為甲狀腺彌漫性腫大，嚴(yán)重時導(dǎo)致纖維化乃至硬化。但臨床表現(xiàn)異質(zhì)性明顯。需與傳統(tǒng)的自身免疫性甲狀腺疾病相鑒別。

近年來，筆者醫(yī)院針對IgG4-RD的診治，通過組織病理學(xué)診斷，確診為IgG4相關(guān)性甲狀腺疾病(IgG4-related thyroid disease，IgG4-RTD)的患者，目前僅為9例?，F(xiàn)回顧性分析總結(jié)9例患者的人口統(tǒng)計學(xué)特點(diǎn)、臨床特征、實(shí)驗室檢查及治療等。

材料與方法

1.研究對象：收集2014年1月～2019年4月在北京協(xié)和醫(yī)院住院診治，通過病理診斷為IgG4-RTD的患者9例。符合2011年IgG4-RD綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：(1)一個或多個器官存在典型的彌漫性/局限性腫大或團(tuán)塊。(2)血清IgG4水平增高(≥1350mg/L)。(3)組織病理學(xué)顯示：①彌漫性淋巴漿細(xì)胞浸潤及纖維化；②IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤， IgG4陽性漿細(xì)胞/IgG陽性漿細(xì)胞>40%，且>10個IgG4陽性漿細(xì)胞/HP。確診：上述條件(1)+(2)+(3)；排除惡性腫瘤、結(jié)締組織病及其他臨床表現(xiàn)與IgG4-RD相似的疾病。

2.方法：采集IgG4-RTD患者臨床診治的信息，統(tǒng)計人口學(xué)、診斷年齡、甲狀腺受累癥狀、其他受累器官、實(shí)驗室檢查及治療隨診情況。實(shí)驗室檢查包括血、尿常規(guī)、肝臟、腎臟功能、IgG4、甲狀腺功能(FT3、FT4、TSH)、甲狀腺抗體(A-Tg、A-TPO)以及甲狀腺超聲。

結(jié) 果

1.IgG4-RTD患者的人口學(xué)特征：9例IgG4-RTD患者中，1例是通過手術(shù)獲得病理診斷，8例(88.9%)均通過甲狀腺穿刺活檢獲得病理診斷，其中，男性2例(22.2%)，女性7例(77.8%)，男性∶女性=1.0∶3.5。診斷時的年齡為26～58歲，平均年齡46.6±10.3歲，50歲以上占55.6%，40歲以上占77.8%，詳見表1。

表1 9例IgG4-RTD患者的臨床特征

*手術(shù)證實(shí)為甲狀腺乳頭狀癌;甲減.甲狀腺功能減退

2.IgG4-RTD患者的受累器官：3例(33.3%)患者為單純甲狀腺受累，6例(66.7%)為多病灶受累，受累器官依次為：肺臟3例(33.3%)，胰腺2例(22.2%)，膽管1例(11.1%)，垂體1例(11.1%)，腎臟1例(11.1%)，淚腺1例(11.1%)。IgG4-RD最常累及的其他表淺器官，如淋巴結(jié)、頜下腺等，在9例IgG4-RTD的患者中均未見累及。

多器官受累的患者平均年齡為51.2歲，單純甲狀腺受累的患者平均年齡為37.3歲，發(fā)病年齡與多器官受累者比較更年輕。

3.IgG4-RTD患者甲狀腺病變特征：9例(100%)患者均存在不同程度的甲狀腺彌漫性病變及腫大，其中2例(22.22%)患者因甲狀腺腫大質(zhì)硬存在壓迫癥狀。4例(44.4%)患者同時合并甲狀腺結(jié)節(jié)，其中1例(11.1%)患者超聲提示結(jié)節(jié)具備惡性征象。手術(shù)后病理確定為甲狀腺乳頭狀癌合并IgG4-RTD。另外1例(11.1%)患者以甲狀腺腫痛、低熱等亞急性甲狀腺炎的表現(xiàn)為始發(fā)癥狀，但遷延1年不愈。

7例(77.8%)患者TGAb水平增高，且均為高效價增高。6例(66.7%)患者TPOAb水平增高，其中3例(33.3%)為高效價增高。TGAb升高幅度明顯高于TPOAb。2例患者TGAb與TPOAb均為陰性，但超聲提示彌漫性病變，病理均存在有淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤。

7例(77.8%)患者診斷時處于甲狀腺功能減退狀態(tài)，需要持續(xù)左甲狀腺素鈉50～200μg/d替代治療，平均為104μg/d。2例(22.2%)患者診斷時甲狀腺功能正常，本組沒有患者合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥。

4.IgG4-RTD患者的實(shí)驗室檢查：血清IgG4水平治療前最高為11400mg/L，最低為1320mg/L，平均值在3808mg/L。僅2例(22.2%)患者IgG4在5000mg/L以上。5例(55.5%)患者血清IgG4在3000mg/L以下，為輕度增高。血清IgG4升高的程度與受累的器官數(shù)量并無直接相關(guān)，詳見圖1。

圖1 血清IgG4水平與受累器官數(shù)目的關(guān)系

5.IgG4-RTD患者的治療：6例(66.7%)患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，包括5例多器官受累及1例單純甲狀腺受累的患者。糖皮質(zhì)激素的起始劑量為30～50mg/d。僅1例同時起始免疫抑制劑，另1例在激素減量后反復(fù)，加用免疫抑制劑，但短期應(yīng)用出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏而停藥。治療前血清IgG4平均水平為4310mg/L，治療后血清IgG4水平1年內(nèi)達(dá)最低值987mg/L，下降程度為77.1%，療效顯著。其中4例(44.4%)患者血清IgG4水平在糖皮質(zhì)激素減量后出現(xiàn)反復(fù)波動性升高，包括同時起始免疫抑制劑治療的1例患者。2例(22.2%)患者治療后1年內(nèi)血清IgG4水平下降至正常，且隨診期間未再反復(fù)。糖皮質(zhì)激素治療的療程均在2年以上。

3例未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療者，血清IgG4平均為2803mg/L，觀察隨診期間，血清IgG4水平逐漸下降，最低降至1216mg/L，下降幅度為56.6%。治療及隨診后患者血清IgG4水平變化，詳見圖2。

圖2 治療或隨診后血清IgG4水平的變化

討 論

雖然IgG4-RTD是一種新認(rèn)識的疾病，但其實(shí)有很多臨床已經(jīng)熟知的疾病，都屬于其中的一個部分。按照目前的認(rèn)識，IgG-RTD被分為3個亞型，即Riedel甲狀腺炎型、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎型(尤其是纖維化類型)、Graves病型(包含眼病)[5～9]。這些常見的自身免疫性甲狀腺疾病，其組織病理類型，與IgG4-RTD既有一致的地方，也有不同的地方。有研究發(fā)現(xiàn)，在6例Riedel甲狀腺炎患者的手術(shù)標(biāo)本，進(jìn)行IgG4相關(guān)的染色，確定其中3例符合IgG4-RTD的診斷[5]。王珊等[6]對既往5例Riedel患者的手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行免疫組化研究，均顯示不同程度IgG4計數(shù)(20～400個/HPF)，其中2例患者符合IgG4-RTD的診斷。在慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎和Graves病患者中進(jìn)行的相關(guān)研究中，也發(fā)現(xiàn)類似的情況，部分患者可以到達(dá)IgG4-RTD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7～9]。其中, Riedel甲狀腺炎型,由于顯著纖維化，特征性最為明顯。而慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎型，基礎(chǔ)眾多，所占比例最高，但特征性不明顯。本組9例患者，均呈現(xiàn)為慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎型，是最常見的IgG4-RTD亞型。如何從傳統(tǒng)的慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎中，識別出IgG4相關(guān)的患者，存在一定的困難。

作為IgG4-RTD，與傳統(tǒng)自身免疫性甲狀腺疾病比較，具有發(fā)病年齡輕，女性/男性比例低的人口學(xué)特征[7]。本研究僅9例患者，女性是男性的3.5倍，其女性患者比例低于慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎的患者。9例患者平均年齡為46.6歲，符合IgG4-RD的人口學(xué)特征，但單純甲狀腺受累的患者，平均年齡明顯較多器官受累的患者年輕[10]。因此單純甲狀腺受累的患者是以相對年輕的女性患者更常見。但本組患者人數(shù)少，流行病學(xué)特征尚需要更多的病例確定。

IgG4-RTD的臨床表現(xiàn)，與傳統(tǒng)的自身免疫性甲狀腺炎有非常一致的地方，包括超聲提示彌漫性病變，甲狀腺自身抗體陽性，以及甲狀腺功能異常。相對比較特征性的部分包括：高效價的甲狀腺自身抗體陽性，病情進(jìn)展快，纖維化明顯[7]。

本組9例患者，超聲均提示甲狀腺彌漫性病變，甲狀腺自身抗體陽性的比例達(dá)77.8%，臨床符合慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎的診斷。但患者甲狀腺自身抗體傾向于高效價陽性，尤其是TGAb水平，7例均為高效價陽性，比例高達(dá)77.8%。而TPOAb高效價陽性僅有3例(33.3%)，其中包括2例單純甲狀腺受累的患者。因此，TGAb的高效價陽性，對于IgG4-RTD的診斷價值更高，這不同于慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎中TPOAb陽性更有價值。也再次表明這兩種疾病雖然都是自身免疫所介導(dǎo)，并不是完全一致的。

9例IgG4-RTD的在患者診斷時，有7例已經(jīng)存在甲狀腺功能減退癥，并且是持續(xù)性存在，需要長期左甲狀腺素鈉替代治療。由于甲狀腺功能減退癥的癥狀不具特異性，多數(shù)患者均為體檢或偶然發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能的病變，無法得到確定的病程。

2例患者存在甲狀腺明顯腫脹造成壓迫癥狀。1例患者在頸部增粗的同時，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的臨床甲狀腺功能減退癥，在予以左甲狀腺素充足替代治療后，甲狀腺質(zhì)硬腫脹、壓迫癥狀無改善，組織病理學(xué)提示淋巴細(xì)胞漿細(xì)胞浸潤為主。另外1例患者甲狀腺腫大、甲狀腺功能減退癥多年，長期替代治療維持甲狀腺功能正常的狀態(tài)下，出現(xiàn)甲狀腺進(jìn)一步腫大造成壓迫癥狀，組織病理學(xué)顯示淋巴漿細(xì)胞浸潤的同時，纖維組織增生明顯。這2例患者的甲狀腺形態(tài)學(xué)改變，伴隨甲狀腺功能減退癥，但均不會因為替代治療而恢復(fù)。這也是IgG4-RTD與慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎在臨床上的不同之處。且2例IgG4-RTD患者病程不同，纖維化的程度不同。提示慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎亞型，與Riedel甲狀腺炎亞型，似乎也并非截然不同。

研究發(fā)現(xiàn)，在Riedel甲狀腺炎患者的組織中，隨著病程的延長，IgG4陽性的漿細(xì)胞的比例越來越低，而纖維化的情況越來越重[5]。Riedel甲狀腺炎亞型可能是IgG4-RTD晚期纖維化之后的一種表現(xiàn)。此2例患者在激素治療后甲狀腺均可變軟、縮小，緩解壓迫癥狀。若無及時認(rèn)識治療，在數(shù)年后由于纖維化加重，可能需要手術(shù)治療。及時確診IgG4-RTD，對于纖維化進(jìn)展快的患者，給予糖皮質(zhì)激素治療，是減輕纖維化，避免不必要手術(shù)的重要因素。這也是IgG4-RTD診斷的意義所致。

針對IgG4-RTD的治療，原則與IgG4-RD是一致的[11]。對于晚期纖維化、壓迫癥狀為主的患者，需要手術(shù)治療解除梗阻。急性期以炎性細(xì)胞浸潤為主的患者，一線治療是糖皮質(zhì)激素，可以延緩進(jìn)展，避免纖維化，減少不必要的手術(shù)。本組6例糖皮質(zhì)激素治療的患者，血清IgG4水平見到顯著下降。但激素減量易出現(xiàn)反復(fù)，有報道發(fā)現(xiàn)IgG4相關(guān)胰腺炎在誘導(dǎo)治療緩解后隨診平均60個月，復(fù)發(fā)率為47.7%[12]。本組6例糖皮質(zhì)激素治療的患者，隨診12個月即可見4例病情反復(fù)，與文獻(xiàn)報道一致，推薦小劑量長療程治療[11]。至于免疫抑制劑的聯(lián)合治療，尚存在爭議，本組患者聯(lián)合治療僅1例，且依然存在病情反復(fù)，無法評判效果。此外，糖皮質(zhì)激素治療后，左甲狀腺素鈉的用量穩(wěn)定，對于甲狀腺功能狀態(tài)，似乎并無明顯改善。

對于IgG4-RD患者，受累器官表淺，無明顯進(jìn)展的患者，可以觀察隨診。本組有3例患者，病變進(jìn)展不明顯，隨診1～4年的過程中，病變未進(jìn)展，血清IgG4水平呈下降趨勢，平均下降56.6%。IgG4-RTD作為一種自身免疫性甲狀腺疾病，存在異質(zhì)性，是否有自愈的可能，需要更長時間的觀察隨診。

由于部分腫瘤具有擬IgG4的作用，血清IgG4增高的重要的鑒別是惡性腫瘤，組織病理學(xué)是最重要的鑒別手段，診斷強(qiáng)調(diào)病理證據(jù)。在極罕見的情況下這兩種情況可以并存。本組1例患者通過甲狀腺手術(shù)，病理確定為IgG4-RTD同時合并甲狀腺乳頭狀癌。之前也曾有類似個案報道[13]。血清IgG4與腫瘤的生物學(xué)行為之間，可能存在更復(fù)雜的關(guān)系，需要更多的研究明確。

IgG4-RTD是一種少見疾病，常為全身多器官受累的一部分病變。臨床表現(xiàn)與傳統(tǒng)的自身免疫性甲狀腺疾病類似，但發(fā)病更早，進(jìn)展更快。甲狀腺腫大嚴(yán)重時可伴壓迫癥狀，甲狀腺自身抗體高效價增高，TGAb特征性更明顯。對于糖皮質(zhì)激素治療敏感，但易反復(fù)。若晚期纖維化明顯，需要手術(shù)解除梗阻壓迫。對于侵襲性強(qiáng)的自身免疫性甲狀腺疾病，需警惕IgG4-RTD。及時診治，避免不必要的手術(shù)。