劉莉,陳光耀,張玉,呂蓉蓉,鄒佳麗

(荊門市第二人民醫(yī)院新生兒科，湖北 荊門448000)

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)是新生兒科常見的腦損傷性疾病，治療不及時(shí)或病情較重者極易遺留永久性神經(jīng)功能障礙，進(jìn)而給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)[1-2]。文獻(xiàn)報(bào)道，及時(shí)有效的治療可提高新生兒HIE的治愈率，改善神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后[3]。治療方案的選擇是目前HIE研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。胞磷膽堿具有促大腦功能恢復(fù)以及蘇醒的作用，是目前臨床治療HIE的常用藥物。亞低溫療法作為臨床應(yīng)用極為廣泛的物理治療手段也具有良好的腦保護(hù)作用，在HIE治療中亦發(fā)揮著重要作用。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，即使采用胞磷膽堿聯(lián)合亞低溫治療，仍有部分HIE患兒獲益不佳，預(yù)后效果不理想[4]。神經(jīng)節(jié)苷脂作為神經(jīng)細(xì)胞膜的天然組成成分，也是腦神經(jīng)再生的必需物質(zhì)，發(fā)揮著促進(jìn)神經(jīng)再生的重要作用。目前已有研究顯示，外源性神經(jīng)節(jié)苷脂可穿透血腦屏障，嵌入損傷的腦神經(jīng)細(xì)胞膜表面，有利于穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜、維持鈣平衡以減輕腦水腫，進(jìn)而促進(jìn)因各種因素所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷功能恢復(fù)[5-6]。目前神經(jīng)節(jié)苷脂在HIE治療中的作用也逐漸受到關(guān)注。本研究主要探討就神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合胞磷膽堿及亞低溫療法治療HIE的臨床療效及對預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年9月至2019年2月荊門市第二人民醫(yī)院收治的96例HIE患兒為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)》中HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，經(jīng)磁共振成像、CT證實(shí)并確診；②預(yù)計(jì)生存期≥15 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病妊娠兒、產(chǎn)時(shí)感染、產(chǎn)傷史兒；②腦實(shí)質(zhì)出血、腦室內(nèi)出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血等非窒息所致顱內(nèi)出血兒；③合并先天性畸形或遺傳代謝性疾病；④合并嚴(yán)重感染或嚴(yán)重貧血。按照隨機(jī)數(shù)字法將患兒分為觀察組和對照組，每組48例。兩組患兒的性別、胎齡等基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經(jīng)荊門市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，家屬簽署了知情同意書。

表1 兩組HIE患兒基線資料的比較

HIE：缺氧缺血性腦病；對照組：給予亞低溫+胞磷膽堿治療；觀察組：給予亞低溫+胞磷膽堿+神經(jīng)節(jié)苷脂治療；a為t值，b為u值，余為χ2值

1.2方法 患兒確診后，及時(shí)清除呼吸道分泌物，給予吸氧、鎮(zhèn)靜、小劑量甘露降低顱內(nèi)壓、苯巴比妥控制驚厥治療，重度患兒注意有無腦干癥狀，如果有及早予以納洛酮消除腦干癥狀，糾正水電解質(zhì)紊亂與酸堿失衡，維持血壓、心率、血糖在正常范圍，積極預(yù)防感染。在此基礎(chǔ)上對照組給予亞低溫與胞磷膽堿治療。出生6 h后接受選擇性頭部亞低溫治療，將患兒放置于紅外線輻射臺(tái)上，戴上頭部特制冰帽，于患兒鼻咽部放置溫度探頭，根據(jù)實(shí)際體溫調(diào)節(jié)冰帽溫度，維持鼻咽部溫度為33～35 ℃，肛溫34～35 ℃，連續(xù)治療72 h；低溫治療結(jié)束后以遠(yuǎn)紅外線輻射方式復(fù)溫，0.5 ℃/h，6 h后肛內(nèi)溫度恢復(fù)至36 ℃或以上。出生24 h后取125 mg胞磷膽堿注射液(吉林百年漢克制藥有限公司生產(chǎn)，批號：18030321)與50 mL 10%葡萄糖注射液混合后靜脈滴注，每日1次，連續(xù)治療10 d。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療，取20 mg注射用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉(哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號：201901161)與20 mL 10%葡萄糖注射液混合稀釋后緩慢靜脈滴注，滴注時(shí)間控制在60 min左右，每日1次，連續(xù)治療10 d。

1.3觀察指標(biāo) ①觀察兩組患者的臨床療效，主要癥狀恢復(fù)時(shí)間，包括意識恢復(fù)時(shí)間、吮吸恢復(fù)時(shí)間、反射恢復(fù)時(shí)間肌張力恢復(fù)時(shí)間。②比較兩組患者治療前后血清血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule 1，sICAM-1)水平、白細(xì)胞介素-6(interleukin 6，IL-6)以及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)的水平。抽取患兒股靜脈血3 mL，以離心半徑為3.5 cm，3 500 r/min，離心5 min，取上層血清送檢，采用酶聯(lián)免疫吸附法(上海酶聯(lián)生物科技有限公司生產(chǎn)，具體操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行)檢測血清中水平。③神經(jīng)行為功能。采用新生兒神經(jīng)行為測定(neonatal behavioral neurological assessment，NBNA)評分法評估兩組患兒治療后神經(jīng)行為功能狀態(tài)，包括行為能力6項(xiàng)、主動(dòng)肌張力及被動(dòng)肌張力各4項(xiàng)、原始反射及一般反應(yīng)各3項(xiàng)，每項(xiàng)分值0～2分，總分40分，≥35分為正常，<35分為異常[8]。④預(yù)后。治療結(jié)束后隨訪6個(gè)月，以Gesell發(fā)育量表評估發(fā)育商，以動(dòng)作能、應(yīng)物能、言語能及應(yīng)人能評估小兒神經(jīng)運(yùn)動(dòng)整體性、智力發(fā)展?jié)撃芗肮δ艹墒於龋偡譃?00分，發(fā)育商≥86分為正常，76～85分為可疑，≤75分為異常[9]。同時(shí)比較兩組患兒腦癱、智力發(fā)育遲緩的發(fā)生率。

1.4療效評定標(biāo)準(zhǔn) 于治療10 d后評價(jià)治療效果。顯效：臨床癥狀及體征顯著改善，驚厥、意識障礙等消失，原始反射、肌張力、吮吸與呼吸基本恢復(fù)正常，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常；有效：大部分臨床癥狀及陽性體征減輕，意識轉(zhuǎn)清，有輕微原始反射，肌張力改善，吮吸功能尚可，呼吸平穩(wěn)，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)基本恢復(fù)正常；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)或呈惡化趨勢[10]。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1兩組患兒臨床療效的比較 治療后，觀察組的總有效率均高于對照組[83.3%(40/48)比64.6%(31/48)](χ2=4.381，P=0.036)，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組(u=2.007,P=0.045)，見表2。

表2 兩組HIE患兒治療后臨床療效的比較 (例)

HIE：缺氧缺血性腦?。粚φ战M：給予亞低溫+胞磷膽堿治療；觀察組：給予亞低溫+胞磷膽堿+神經(jīng)節(jié)苷脂治療

2.2兩組患兒主要癥狀恢復(fù)時(shí)間的比較 觀察組意識恢復(fù)、吮吸恢復(fù)、反射恢復(fù)及肌張力恢復(fù)時(shí)間均短于對照組(P<0.01)，見表3。

組別例數(shù)意識恢復(fù)吮吸恢復(fù)反射恢復(fù)肌張力恢復(fù)對照組485.0±1.25.6±1.19.4±2.18.2±1.6觀察組483.7±0.84.3±0.46.6±1.57.1±1.7t值6.2457.6957.5173.265P值<0.001<0.001<0.0010.002

HIE：缺氧缺血性腦病；對照組：給予亞低溫+胞磷膽堿治療；觀察組：給予亞低溫+胞磷膽堿+神經(jīng)節(jié)苷脂治療

2.3兩組患兒疾病相關(guān)因子水平的比較 治療后，兩組患兒血清VEGF、sICAM-1、IL-6、TNF-α的水平均低于治療前(P<0.05)，觀察組VEGF、sICAM-1、IL-6、TNF-α的水平均明顯低于對照組，兩組各指標(biāo)組間、時(shí)點(diǎn)間、組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表4。

2.4兩組HIE患兒治療后神經(jīng)行為功能的比較 治療后，觀察組NBNA行為能力、主動(dòng)肌張力、被動(dòng)肌張力、原始反射、一般反應(yīng)各項(xiàng)評分及總分均高于對照組(P<0.01)，見表5。

2.5兩組HIE患兒治療預(yù)后比較 治療結(jié)束6個(gè)月后，觀察組發(fā)育商評分高于對照組(P<0.01)，智力遲緩發(fā)生率低于對照組(P<0.05)；兩組腦癱發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

3 討 論

HIE是新生兒常見的中樞系統(tǒng)疾病之一，也是導(dǎo)致小兒腦癱與智力障礙等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的重要病因。臨床發(fā)現(xiàn)，患兒預(yù)后與早期有效干預(yù)密切相關(guān)[11]，故選擇一種安全有效的治療方案一直是新生兒科研究的重點(diǎn)與熱點(diǎn)課題之一。但由于HIE病情復(fù)雜，且發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，因此其治療尚未取得突破性進(jìn)展，主要以綜合支持治療和對癥處理為主[12]。胞磷膽堿作為核苷衍生物的腦代謝激活劑，能夠使各種生物膜免受自由基損害，有利于保護(hù)腦細(xì)胞，且可改善腦血管張力，增加腦血流量，提高腦細(xì)胞線粒體呼吸功能，增加氧化磷酸化能力與攜氧量，進(jìn)而達(dá)到改善腦代謝的目的。同時(shí)，胞磷膽堿可增強(qiáng)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)功能，促進(jìn)催醒與抑制募集反應(yīng)。基于胞磷膽堿對腦循環(huán)與腦代謝等的作用，其可能在HIE的治療中發(fā)揮重要作用，有利于減輕患兒缺氧缺血性損傷。此外，亞低溫作為一種具有腦保護(hù)作用的物理療法，已被廣泛用于腦出血、腦缺氧缺血等多方面的治療，并取得了較好的效果。研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫可有效改善細(xì)胞能量代謝、降低腦氧代謝率、減少氧自由基生成與興奮性氨基酸釋放，調(diào)節(jié)腦血流，進(jìn)而有利于減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓，減少神經(jīng)元壞死與凋亡，并促進(jìn)細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)恢復(fù)[13]。同時(shí)亞低溫對血壓、血糖、血氧分壓等無影響，對心、肺、腎等器官也未見病理性損害，說明該治療手段不僅具有良好的治療效果，亦不會(huì)增加其他組織與器官的損害，安全有效[14]。目前，胞磷膽堿聯(lián)合頭部亞低溫已成為治療HIE的重要方案之一，在HIE的治療中具有明顯優(yōu)勢。但并非所有HIE患兒行上述聯(lián)合治療方案均可獲得理想效果，顯著改善預(yù)后，原因可能與胞磷膽堿僅可在出生24 h后使用以及亞低溫治療時(shí)間窗窄等有關(guān)[15-16]。

組別例數(shù)VEGF(μg/L)治療前治療后sICAM-1(μg/L)治療前治療后對照組48279.4±21.5143.5±19.5205.3±22.995.3±15.3觀察組48281.1±23.194.0±16.4204.6±24.772.1±11.2 組間F=33.032 P<0.001F=21.128 P<0.001 時(shí)點(diǎn)間F=51.682 P<0.001F=36.537 P<0.001 組間·時(shí)點(diǎn)間F=20.344 P<0.001F=15.226 P<0.001組別例數(shù)IL-6(ng/L)治療前治療后TNF-α(ng/L)治療前治療后對照組4854.0±4.719.4±3.4115.1±21.584.6±14.8觀察組4853.6±5.313.1±2.2116.7±20.563.4±11.2 組間F=35.307 P<0.001F=26.128 P<0.001 時(shí)點(diǎn)間F=40.466 P<0.001F=28.581 P<0.001 組間·時(shí)點(diǎn)間F=17.169 P<0.001F=20.221 P<0.001

HIE：缺氧缺血性腦病；VEGF：血管內(nèi)皮生長因子；SICAM-1：可溶性細(xì)胞間黏附分子1；IL-6：白細(xì)胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；對照組：給予亞低溫+胞磷膽堿治療；觀察組：給予亞低溫+胞磷膽堿+神經(jīng)節(jié)苷脂治療

組別例數(shù)行為能力主動(dòng)肌張力被動(dòng)肌張力原始反射一般反應(yīng)總分對照組488.2±1.16.5±0.76.6±0.94.4±0.54.4±0.530.3±1.9觀察組4810.3±1.37.2±0.57.1±0.65.5±0.45.1±0.534.5±2.4t值8.5445.6383.20311.9026.8599.506P值<0.001<0.0010.002<0.001<0.001<0.001

HIE：缺氧缺血性腦?。籒BNA：新生兒神經(jīng)行為測定；對照組：給予亞低溫+胞磷膽堿治療；觀察組：給予亞低溫+胞磷膽堿+神經(jīng)節(jié)苷脂治療

表6 兩組HIE患隨訪6個(gè)月預(yù)后情況的比較

HIE：缺氧缺血性腦?。粚φ战M：給予亞低溫+胞磷膽堿治療；觀察組：給予亞低溫+胞磷膽堿+神經(jīng)節(jié)苷脂治療；a為t值，余為χ2值

隨神經(jīng)節(jié)苷脂治療帕金森病、腦血管意外及腦脊髓創(chuàng)傷等中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的效果越來越明確，臨床亦逐漸將其運(yùn)用于HIE的治療。藥理研究顯示，神經(jīng)節(jié)苷脂可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生存、突觸生長，對損傷后繼發(fā)性神經(jīng)退化有保護(hù)作用，其還可通過改善細(xì)胞膜酶活性而顯著減輕神經(jīng)細(xì)胞水腫[17]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，外源性神經(jīng)節(jié)苷脂能夠以穩(wěn)定的方式與神經(jīng)細(xì)胞膜結(jié)合，對新生HIE大鼠的神經(jīng)有良好的保護(hù)作用，有利于減輕腦水腫、減少驚厥發(fā)生，修復(fù)腦損傷，并可改善HIE大鼠成年后的記憶與學(xué)習(xí)功能[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組的臨床療效、主要癥狀恢復(fù)時(shí)間及NBNA評分均優(yōu)于對照組(P<0.05)，可見上述聯(lián)合方案可進(jìn)一步提高HIE的治療效果，緩解臨床癥狀，促進(jìn)神經(jīng)行為改善。分析原因可能是神經(jīng)節(jié)苷脂、胞磷膽堿及頭部亞低溫能通過不同的作用機(jī)制，共同發(fā)揮HIE腦損傷保護(hù)的作用，可有效促進(jìn)腦神經(jīng)損傷恢復(fù)，改善臨床癥狀及患兒神經(jīng)行為。

近年來隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)發(fā)展，疾病相關(guān)因子變化在疾病發(fā)生、進(jìn)展及轉(zhuǎn)歸中的作用越來越受到重視。研究發(fā)現(xiàn)，缺氧缺血是VEGF表達(dá)上調(diào)的極強(qiáng)誘導(dǎo)因素[19]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腦組織發(fā)生缺氧缺血損傷后，缺氧、缺血及再灌注損傷可破壞血腦屏障的結(jié)構(gòu)，使其通透性增加，進(jìn)而上調(diào)血清VEGF的水平[20]。此外，HIE是與急性炎癥反應(yīng)相關(guān)的病理過程，缺氧缺血時(shí)大腦能夠通過多種神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)調(diào)節(jié)免疫功能，而免疫系統(tǒng)亦能通過特殊物質(zhì)調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)[21]。sICAM-1屬于免疫球蛋白超家族，正常情況下其表達(dá)處于低水平狀態(tài)，但在缺氧、缺血等異常因素作用下可導(dǎo)致sICAM-1表達(dá)增加，而sICAM-1過表達(dá)又可引起IL-6、TNF-α等炎癥介質(zhì)大量釋放，進(jìn)而增加機(jī)體炎癥反應(yīng)與免疫紊亂，進(jìn)一步加重病情。本研究顯示，治療后觀察組血清VEGF、sICAM-1、IL-6、TNF-α的水平低于對照組(P<0.01)，提示神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合胞磷膽堿及亞低溫療法有利于改善HIE患兒血清相關(guān)因子水平，但具體影響機(jī)制尚不清楚，故臨床仍需進(jìn)行深入探討。本研究還顯示，隨訪6個(gè)月后觀察組發(fā)育商評分高于對照組，智力遲緩發(fā)生率低于對照組(P<0.01)，可見上述聯(lián)合治療方案有利于改善HIE患兒預(yù)后，可能與有效減輕缺氧缺血損傷、保護(hù)腦神經(jīng)，促進(jìn)神經(jīng)功能改善有關(guān)。本研究兩組腦癱發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能與本研究樣本量較少有關(guān)，因此需擴(kuò)大樣本量做進(jìn)一步探討分析，以期為神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合胞磷膽堿及亞低溫療法治療HIE的有效性與可行性提供更多證據(jù)支持。

綜上所述，神經(jīng)節(jié)苷脂、胞磷膽堿及亞低溫療法在緩解患者癥狀、促使功能恢復(fù)方面具有顯著優(yōu)勢，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。