穆 鑫，朱 峰，劉 珊，王 濤

(1.西安交通大學(xué)附屬西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心，陜西 西安 710061；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，陜西 西安 710061)

促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRH-α)常被用作體外受精—胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)中超促排卵治療前的輔助降調(diào)節(jié)治療。其中長(zhǎng)方案，因可有效控制黃體生成素(luteinizing hormone，LH)水平、降低周期取消率，提高IVF-ET妊娠幾率[1]，已成為IVF-ET治療中的經(jīng)典方案。但其同樣存在弊端，如卵巢過(guò)度刺激綜合征(ovarian hyper-stimulation syndrome，OHSS)發(fā)生率高，患者依從性差[2]等。近年來(lái)，超長(zhǎng)方案逐漸應(yīng)用于臨床，取得了良好的療效。有研究表明，超長(zhǎng)方案與長(zhǎng)方案比較，種植率、臨床妊娠率、分娩率更佳，患者復(fù)診次數(shù)減少，且未增加新生兒出生缺陷發(fā)生率[3-4]。

身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)在促排卵治療或者IVF治療中發(fā)揮著重要作用[5]。不同國(guó)家及地區(qū)對(duì)于BMI的分類不同。國(guó)際生命科學(xué)學(xué)會(huì)中國(guó)辦事處中國(guó)肥胖問(wèn)題工作組將中國(guó)女性BMI分為三組：體重過(guò)低組(BMI<18.50kg/m2)、正常體重組(18.50kg/m2≤BMI<24.00kg/m2)、超重及肥胖組(BMI≥24.00kg/m2)[6]。有研究認(rèn)為高BMI患者IVF治療中需要較高劑量的促排卵藥物及較長(zhǎng)的促排卵時(shí)間，往往導(dǎo)致IVF治療結(jié)局較差[7-9]。低BMI患者對(duì)于IVF的治療結(jié)局同樣存在不良影響，如卵子成熟率及受精率降低，妊娠率、活產(chǎn)率下降，流產(chǎn)率增加[10-11]等。同時(shí)，低BMI也是OHSS的一個(gè)高危因素[12]。而關(guān)于低BMI患者促排卵方案的選擇鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。本文擬通過(guò)比較低BMI患者初次IVF-ET治療中長(zhǎng)方案及超長(zhǎng)方案的臨床結(jié)局，探討兩種促排卵方案的優(yōu)劣點(diǎn)，以期為臨床工作提供一定的幫助。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

選取2015年1月至2017年12月于西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心行IVF-ET治療的新鮮周期患者，回顧性分析其臨床資料及實(shí)驗(yàn)室資料?；颊呷脒x標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均為第一周期取卵；②均BMI<18.5kg/m2。根據(jù)垂體降調(diào)節(jié)方案不同分為兩組，其中黃體期長(zhǎng)方案(長(zhǎng)方案組)1 024例，卵泡期超長(zhǎng)方案(超長(zhǎng)方案組)310例，所有患者均已知情同意并簽署知情同意書。

1.2超促排卵方案

1.2.1長(zhǎng)方案

于自然周期排卵后7天開始或者媽富隆周期月經(jīng)周期第21天開始皮下注射短效醋酸曲譜瑞林0.05～0.10mg 14天，檢測(cè)B超及血清LH、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、雌激素(estradiol，E2)，達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)(LH<5mIU/mL，F(xiàn)SH<5mIU/mL，E2<30pg/mL，最大卵泡直徑≤8mm，子宮內(nèi)膜厚度≤5mm)后應(yīng)用促性腺激素(gonadotropin，Gn)進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)。根據(jù)患者年齡及BMI決定Gn啟動(dòng)劑量，常用的促排藥物有基因重組卵泡刺激素(果納芬，75IU/支，國(guó)藥準(zhǔn)字S20150007)、尿促卵泡刺激素(麗申寶，75IU/支，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052130)及尿促性素(HMG，75IU/支，國(guó)藥準(zhǔn)字H10940274)，根據(jù)激素水平及卵泡生長(zhǎng)情況酌情添加基因重組黃體生成素(樂(lè)芮，75IU/支，注冊(cè)證號(hào)S20181004)。促排第5天開始陰道超聲監(jiān)測(cè)卵泡生長(zhǎng)情況，根據(jù)卵泡的生長(zhǎng)速度每1～3日測(cè)量卵泡的直徑及激素水平，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果，個(gè)體化調(diào)整Gn用量。當(dāng)直徑≥17～18mm的卵泡占到直徑≥14mm卵泡數(shù)量的60%以上時(shí)使用人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)，hCG常規(guī)使用劑量為5 000～10 000IU(注射用hCG，5 000IU/支，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020674)或基因重組hCG(艾澤，250μg/支，注冊(cè)證號(hào)S20130091)250μg，注射后36小時(shí)行B超引導(dǎo)下經(jīng)陰道取卵術(shù)，根據(jù)指征行IVF或者ICSI授精。

1.2.2超長(zhǎng)方案

于月經(jīng)周期第2～5天肌肉注射或皮下注射長(zhǎng)效醋酸曲譜瑞林3.75mg(達(dá)菲林或亮丙瑞林，3.75mg/支)進(jìn)行降調(diào)節(jié)，30天后檢測(cè)血清FSH、LH、E2、孕酮(progesterone，P)，同時(shí)進(jìn)行陰道B超檢查雙側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)及大小,垂體降調(diào)節(jié)達(dá)標(biāo)后，啟動(dòng)Gn。B超監(jiān)測(cè)時(shí)間及超促排卵藥物，扳機(jī)時(shí)間及藥物，取卵時(shí)間，授精方式同長(zhǎng)方案。

1.3胚胎移植及冷凍

胚胎體外培養(yǎng)72h后,根據(jù)本中心常規(guī)胚胎評(píng)分，若優(yōu)胚數(shù)≥4枚，行囊胚培養(yǎng)；若形成囊胚，則于取卵后第5～6日選擇1～2枚囊胚在B超引導(dǎo)下進(jìn)行移植；若無(wú)優(yōu)質(zhì)胚胎，則選擇1～2枚胚胎于B超引導(dǎo)下進(jìn)行移植,剩余胚胎或者囊胚進(jìn)行冷凍。

1.4黃體支持

所有患者均于取卵當(dāng)日開始肌肉注射黃體酮注射液(20mg/支，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020828)60mg/日，移植當(dāng)日起根據(jù)患者意愿選用黃體酮凝膠(黃體酮陰道緩釋凝膠，90mg/支，注冊(cè)證號(hào)H20140552)90mg/日或肌肉注射黃體酮60mg/日或黃體酮軟膠囊(黃體酮軟膠囊，0.1g/粒，注冊(cè)證號(hào)H20160265)+地屈孕酮片(10mg/片，注冊(cè)證號(hào)H20170221)20mg/日進(jìn)行黃體支持。

1.5妊娠確定

囊胚移植第12天、胚胎移植第14天抽血查hCG，血hCG≥50mIU/mL確定生化妊娠。移植術(shù)后28～35天，B超檢查宮內(nèi)有孕囊即確定為臨床妊娠。臨床妊娠后至妊娠不足28周、胎兒體重不足1 000g而終止者稱流產(chǎn)。

1.6觀察指標(biāo)

觀察兩組患者基本信息如年齡、不孕時(shí)間、不孕類型、基礎(chǔ)AFC、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)LH、基礎(chǔ)E2、基礎(chǔ)TSH，以及男方精液活率、濃度、畸形率等；觀察兩組患者促排卵過(guò)程中Gn劑量、Gn時(shí)間、hCG日子宮內(nèi)膜厚度及hCG日E2、LH、FSH、P水平；觀察兩組獲卵數(shù)、2PN率、卵裂率、受精率、優(yōu)胚率、因預(yù)防OHSS而取消周期率、種植率、臨床妊娠率、生化妊娠率、流產(chǎn)率、異位妊娠率。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1基本情況

共納入長(zhǎng)方案患者1 024例，超長(zhǎng)方案患者310例。兩組患者的不孕時(shí)間、不孕類型、BMI、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)E2及男方精液活率、精液濃度、正常精子形態(tài)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。與長(zhǎng)方案組相比，超長(zhǎng)方案組基礎(chǔ)竇卵泡個(gè)數(shù)(antral follicle count，AFC)升高(t=-2.76，P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2兩組促排卵方案的臨床指標(biāo)及妊娠結(jié)局比較

超長(zhǎng)方案組Gn劑量及Gn時(shí)間均高于長(zhǎng)方案組(均P<0.05)。超長(zhǎng)方案組hCG扳機(jī)日FSH、P水平均高于長(zhǎng)方案，LH及E2低于長(zhǎng)方案組(均P<0.05)。超長(zhǎng)方案組2PN率、優(yōu)胚率、因預(yù)防OHSS取消周期率均低于長(zhǎng)方案組(均P<0.05)。兩組間移植胚胎個(gè)數(shù)及冷凍胚胎個(gè)數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。與長(zhǎng)方案組相比，超長(zhǎng)方案組種植率及臨床妊娠率有升高趨勢(shì)，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。兩組間生化妊娠率、異位妊娠率、流產(chǎn)率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表2。

表1 兩組患者一般情況比較Table 1 Comparison of general information of the patients between the two

表2 兩組患者促排卵臨床指標(biāo)及妊娠結(jié)局比較Table 2 Comparison of ovarian stimulation protocols and pregnancy outcomes of the patients between the two

3討論

3.1本研究的創(chuàng)新之處

隨著輔助生殖技術(shù)的不斷發(fā)展，實(shí)施個(gè)體化促排卵方案成為IVF-ET治療中追求的終極目標(biāo)[13]。BMI作為臨床的一項(xiàng)重要指標(biāo)，在促排卵方案的選擇上發(fā)揮著重要作用。有文獻(xiàn)報(bào)道[10]，大多數(shù)低BMI患者年齡小于35歲，亞洲及太平洋島嶼人群居多，且多以子宮內(nèi)膜異位癥、輸卵管因素、卵巢功能減退等為不孕因素。長(zhǎng)方案是輔助生殖技術(shù)中較為經(jīng)典且最為常用的方案，超長(zhǎng)方案多用于子宮內(nèi)膜異位癥[14-16]、多囊卵巢綜合征(PCOS)[17]患者，同時(shí)可應(yīng)用于卵巢儲(chǔ)備功能減退患者。因此，長(zhǎng)方案及超長(zhǎng)方案是低BMI患者常用的促排卵方案，本文首次對(duì)低BMI患者IVF治療過(guò)程中兩種不同方案進(jìn)行比較。

3.2兩種方案的患者一般情況比較

本研究顯示，長(zhǎng)方案及超長(zhǎng)方案兩組患者的年齡、不孕年限、不孕類型、基礎(chǔ)FSH、E2、TSH及男方精液情況等基本信息比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組具有可比性。超長(zhǎng)方案組基礎(chǔ)AFC及基礎(chǔ)LH均高于長(zhǎng)方案組，推測(cè)超長(zhǎng)方案組可能存在一部分PCOS患者，這類患者容易出現(xiàn)卵子異常，也可一定程度上解釋本研究中超長(zhǎng)方案2PN率及優(yōu)胚率均低于長(zhǎng)方案組的原因。

3.3兩種方案促排卵及妊娠結(jié)局分析

本文中，超長(zhǎng)方案組促排卵治療所需Gn劑量及Gn時(shí)間均高于長(zhǎng)方案組，這與既往關(guān)于超長(zhǎng)方案在正常卵巢反應(yīng)[18]、卵巢儲(chǔ)備功能減退[19]、PCOS患者[15]中的應(yīng)用結(jié)局一致?？赡芘c長(zhǎng)效GnRH激動(dòng)劑對(duì)于垂體的抑制程度更深，啟動(dòng)時(shí)AFC的個(gè)數(shù)更少，卵泡更小有關(guān)。Gn劑量增加會(huì)增加患者促排卵藥物花費(fèi)，但長(zhǎng)方案患者需每日皮下注射短效GnRH，綜合比較，長(zhǎng)方案患者生理及心理痛苦并不低于超長(zhǎng)方案患者。本研究超長(zhǎng)方案組hCG日LH及E2低于長(zhǎng)方案組，提示超長(zhǎng)方案較長(zhǎng)方案可更好地抑制早發(fā)LH峰的出現(xiàn)，以達(dá)到合適的E2/P比值，可抑制子宮內(nèi)膜著床窗前移，改善子宮內(nèi)膜容受性[20]。同時(shí)長(zhǎng)效GnRH激動(dòng)劑可與子宮內(nèi)膜GnRHa受體結(jié)合，通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β激活內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞的表達(dá)，改善內(nèi)膜的容受性[21]。這也很好地解釋了本文超長(zhǎng)方案種植率及臨床妊娠率均高于長(zhǎng)方案組的原因，與之前的文獻(xiàn)報(bào)道一致[5]。

3.4兩種方案預(yù)防OHSS優(yōu)劣比較

OHSS為IVF-ET治療中常見(jiàn)的并發(fā)癥，低BMI為OHSS的高危因素之一。對(duì)于低BMI患者，如何在達(dá)到良好療效的同時(shí)最大限度地降低OHSS發(fā)生幾率成為IVF治療的目標(biāo)之一。本組研究中，超長(zhǎng)方案組因預(yù)防OHSS而取消周期的幾率為43.48%，明顯低于長(zhǎng)方案組因預(yù)防OHSS取消周期率?？赡芘c超長(zhǎng)方案組hCG日E2水平低于長(zhǎng)方案組有關(guān)。同時(shí)，超長(zhǎng)方案因預(yù)防OHSS取消周期的發(fā)生率降低，患者可新鮮移植，無(wú)需額外再產(chǎn)生等待冷凍胚胎移植(FET)的時(shí)間及經(jīng)濟(jì)成本，可最大限度節(jié)省患者的經(jīng)濟(jì)及時(shí)間花費(fèi)。

綜上所述，在低BMI患者IVF-ET治療中，超長(zhǎng)方案雖然Gn時(shí)間及Gn劑量較長(zhǎng)方案增加，但在不降低獲卵數(shù)的情況下，OHSS發(fā)生率明顯低于長(zhǎng)方案組。綜合考慮因預(yù)防OHSS取消移植產(chǎn)生的時(shí)間成本、FET所產(chǎn)生的額外花費(fèi)及患者注射痛苦等方面，超長(zhǎng)方案在患者經(jīng)濟(jì)花費(fèi)及依從性改善方面均優(yōu)于長(zhǎng)方案。同時(shí)，超長(zhǎng)方案種植率及臨床妊娠率均有增加趨勢(shì)，且流產(chǎn)率無(wú)上升趨勢(shì)。提示在低BMI患者初次IVF-ET治療中，超長(zhǎng)方案可作為這部分患者的首選治療方案。