魏 婷，王丹丹，趙 雅

(1.蘭州大學第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730020;2.蘭州大學第一醫(yī)院東崗院區(qū)，甘肅 蘭州 730030;3.平?jīng)鍪械诙嗣襻t(yī)院，甘肅 平?jīng)?744000)

膜劑（films）是在20 世紀60 年代開始研究并應用的一種制劑，為藥物溶解或均勻分散于成膜材料中制成的薄膜狀固體制劑。膜劑生產(chǎn)工藝簡單，使用方便，適于多種途徑給藥，臨床應用日趨廣泛。傳統(tǒng)的膜劑包括口腔潰瘍膜、皮膚用抗生素藥膜，可供口服、口含、舌下給藥,眼結(jié)膜內(nèi)給藥、陰道內(nèi)給藥,皮膚或黏膜創(chuàng)傷、表面的貼敷等。自2000 年以來，隨著數(shù)個新型口腔速溶膜劑（Oral Dissoving Films,ODF）產(chǎn)品在國外的開發(fā)及成功上市，ODF 開始獲得了國內(nèi)外的廣泛關注。新型口腔速溶膜劑具有以下特點：（1）速溶，黏膜粘附性好，能在短時間內(nèi)在口腔內(nèi)溶解，起效快。（2）藥物經(jīng)口腔黏膜吸收，經(jīng)舌下黏膜靜脈吸收的藥物直接進入體循環(huán)，較口服劑型提高了生物利用度。（3）易于攜帶，服用方便，應用于小兒及吞咽困難的老年人或術后患者，患者用藥順應性良好。因此，膜型藥物的開發(fā)不再局限于個別品種藥品，其使用方便，適用范圍廣的特點，成功應用于處方藥物、維生素、保健品、口服生物利用度低的藥品，并作為傳統(tǒng)口服片劑、膠囊等的替代劑型受廣泛關注。

1 口腔速溶膜劑的發(fā)展

中國是最早將口腔膜劑收載入藥典并生產(chǎn)應用的國家，《中國藥典》2015 年版第二部中對膜劑的定義為：原料藥物與成膜材料經(jīng)加工制成的膜狀制劑，供口服或黏膜使用。已收載的膜劑包括壬苯醇醚膜、克霉唑藥膜、哈西奈德涂膜、復方炔諾酮膜，制劑通則中對膜劑的外觀、包裝、重量差異、微生物限度要求進行了規(guī)定。歐洲藥典對膜劑的定義為：放入口中可迅速分散的單層或多層薄膜狀制劑。自2000 年以來，國內(nèi)外已開發(fā)的膜劑產(chǎn)品包括：苯佐卡因膜劑、咖啡因膜劑[1]、由氫溴酸右美沙芬膜劑、多奈哌齊速溶膜劑、鹽酸苯福林膜劑、鹽酸苯海拉明膜劑[2]、格列吡嗪口腔粘附膜劑[3-4]、甲氧氯普胺速釋膜劑[5]、地塞米松口腔速溶膜劑及普魯氯嗪口腔崩解膜劑等[6-7]、葉黃素等。

2 口腔速溶膜劑的處方組成及篩選方案

2.1 口腔速溶膜劑的處方組成

膜劑由原料藥成分和膜材組成。膜劑的載藥量較低，一般為膜材總重的1%～25%（w/w）。適宜給藥劑量在20mg 以下的藥物。其中，原料藥可選用水溶性或脂溶性成分，而膜材應為水溶性材料。用于制備膜劑的膜材包括：成膜材料即水溶性高分子聚合物，增塑劑、矯味劑、著色劑、表面活性劑等，其中成膜材料與增塑劑是主要成分。成膜處方對膜劑的性質(zhì)具有較大影響，因此在膜劑的開發(fā)時，應充分討論成膜材料性質(zhì)并篩選出合適的處方。常用的各材料成分、種類及比例見表1。

表1 口腔速溶膜劑的處方組成

成膜材料中以纖維素類材料及聚乙烯醇最為常用，具有良好的成膜性能；增塑劑的加入能提高高分子聚合物的成膜性能，改善膜劑耐折度，保證其在使用及包裝中的完整性，以甘油、丙二醇、聚乙二醇-400(PEG-400)最為常用。2010 年，F(xiàn)DA 批準的Strative 制藥的昂丹司瓊口腔速溶膜劑Zuplenz 中以赤蘚糖醇為矯味劑，與普通蔗糖相比，其吸濕性低利于儲存，不參與糖代謝適合糖尿病患者服用，在口腔中溶解吸收熱量最多從而產(chǎn)生清涼感等優(yōu)勢，是具有應用價值的矯味劑。此外，根據(jù)藥物性質(zhì)，膜劑中還可添加著色劑如膠態(tài)二氧化硅、助溶劑吐溫等調(diào)節(jié)制劑的處方。膜劑的處方要求輔料安全無刺激，符合藥用標準。

2.2 處方設計和篩選

通過處方前研究工作確定選定的藥物成分適于設計膜劑處方后，需了解藥物和輔料的所有物理、化學性質(zhì)和相容性，基于藥劑學藥物制劑處方的優(yōu)化設計思路，一般先通過預試驗方法，選擇一定的輔料和制備工藝，采用優(yōu)化技術對處方進行優(yōu)化設計[8]。根據(jù)試驗內(nèi)容，可首先設計單因素試驗，假定各因素間沒有交互作用，在設計試驗時只考慮一個對指標影響最大的因素，其他因素盡量保持不變，篩選出影響膜劑性質(zhì)的各因素最佳水平。一般需篩選成膜材料及增塑劑的種類、比例范圍。在單因素試驗的基礎上，若需考慮處方中各成分間的交互作用對膜劑性質(zhì)的影響，則可根據(jù)正交設計、均勻設計、析因設計的實驗設計原則，安排多因素多水平試驗。正交設計應用統(tǒng)計方法分析實驗結(jié)果，推斷各因素的最佳水平（最優(yōu)處方），因素間搭配均勻，不僅能把每個因素的作用分清，找出最優(yōu)水平搭配，還可考慮到因素的聯(lián)合作用，并可大大減少試驗次數(shù)。均勻設計法采用多元回歸分析、逐步回歸分析法得到多遠回歸方程，通過求出多遠回歸方程的極值即可求得多因素的優(yōu)化條件。析因設計研究各因素的所有組合下的實驗結(jié)果（效應），由此判斷哪個因素對結(jié)果的影響最大，以及哪些因素之間有交互作用。不僅可以檢驗每個因素各水平間的差異，更是檢驗各因素之間有無交互作用的一種有效手段[8]。膜劑處方篩選指標的選擇應根據(jù)藥物性質(zhì)、膜材特點及制劑設計的初衷，合理篩選。Manjunath B.Mendon 等開發(fā)的苯磺酸氨氯地平口服膜劑以HPMC K15、支鏈淀粉、阿拉伯膠、PEG-400 等為膜材，并以膜劑厚度、外觀、崩解時限、拉伸強度等為評價指標，對高分子聚合物的濃度、增塑劑的種類進行了大量篩選，最終確定了最優(yōu)處方[9,10]。GanshAajput 等研制的降血糖藥物格列吡嗪口腔粘附膜劑，設計了兩因素三水平[32]的完全析因設計試驗，以拉伸強度、延伸率以及8h 制劑釋放度為評價指標進行處方篩選，最終篩選出羥丙基淀粉、PEG-400作為成膜材料和增塑劑。

3 口腔速溶膜劑的制備及質(zhì)量評價方法

3.1 膜劑制備方法

包括溶劑澆鑄法、半固體制備法、熱熔擠壓法、固體分散擠出法、滾動制備法等。溶劑澆鑄法最常用，水溶性輔料與藥物充分分散于溶劑中，攪拌均一后傾倒于平坦器具上，適宜溫度下蒸干溶劑即得。以溶劑澆鑄法制備水溶性藥物膜劑，最常用的纖維素衍生物為成膜材料，PEG 為增塑劑，首先制備水溶液，經(jīng)除泡、鋪膜、烘干、脫膜過程制備膜劑。固體分散擠出法適用于易結(jié)晶藥物的膜劑制備，不相容的成分與藥物形成了固體分散體[11]。

3.2 性質(zhì)評價

中國藥典中的評價指標單一簡單，已不適合新型膜劑的質(zhì)量評價要求。國外的文獻資料中對膜劑的質(zhì)量評價主要包括物理性質(zhì)（機械性能）評價、物相分析以及制劑學評價三部分。

3.2.1 物理評價

膜劑的機械性能在一定程度上反應膜劑材料的拉伸及韌性，包括拉伸強度、延伸率、耐折度等。拉伸強度即膜劑在斷裂時的最大拉力與橫截面積之比；延伸率為膜劑能被最大拉伸的百分比；耐折度為膜劑在同一位置被反復折疊至斷裂的次數(shù)[11]。

3.2.2 物相分析

物相分析指的是對物質(zhì)中各組成成分的存在的狀態(tài)、形態(tài)、價態(tài)進行確定的分析方法。

膜劑中藥物結(jié)晶的形成會降低制劑中藥物經(jīng)黏膜透過量，影響藥物溶出、降低吸收效率[12]。因而，在制備膜劑中應抑制藥物的結(jié)晶，以無定型固態(tài)存在的藥物生物利用度更高，吸收更好。物相分析通過差示掃描量熱技術、X 射線衍射技術、掃描電鏡等化學手段研究。Aditya Dinge 制備的廣譜抗菌藥三氯生口腔速溶膜篩選過程中，以體外釋放度為指標篩選處方后，對優(yōu)選的兩個處方進行了X 射線衍射分析（X-ray），結(jié)果表明，F(xiàn)9 處方中衍射峰強度較F8 處方的峰強度更弱，在處方F8 中無明顯的特征衍射峰，而處方F9 中，在2θ 角為14°及16°處分別有一特征峰，與原料藥三氯生的X 射線衍射特征峰（13.8°及16°）相符。表明藥物在F8 處方中以全結(jié)晶形態(tài)存在，而在F9 處方中部分結(jié)晶，具有更好的體內(nèi)外效果，因而選擇部分結(jié)晶的為優(yōu)化處方[13]。Viviana De Caro 等以溶劑澆鑄法制備了呋塞米口腔速溶膜劑，并以DCS 法驗證了呋塞米以非晶態(tài)固體分散形式存在，藥物嵌合在聚合物聚乙烯吡咯烷酮（PVP）中，形成無定型狀態(tài)[14]。Satyanarayan Pattnaik 等人以乙基纖維素、聚乙烯醇等成膜材料，以PVP 為抑晶劑，通過溶劑澆鑄法制備昂丹司瓊膜劑，并選用不同的溶劑如氯仿、二氯甲烷、甲醇及氯仿/乙醇混合物，考察了昂丹司瓊結(jié)晶狀態(tài)，結(jié)果表明以氯仿為溶劑能抑制藥物結(jié)晶[15]，但作為口服給藥制劑，也應綜合考慮制劑的安全性。

3.2.3 藥劑學性質(zhì)評價

主要包括：外觀、平均厚度、平均片重、融化時限、體外釋放度、含量均勻度、體內(nèi)生物利用度等。藥劑學評價也可根據(jù)藥物性質(zhì)及制劑的開發(fā)需求，選定對藥物作用、藥效具有明顯影響的指標來評價膜劑的質(zhì)量。2015 版中國藥典第四部中膜劑項下規(guī)定:膜劑外觀應完整光潔、厚度一致、色澤均勻、無明顯氣泡。其重量差異限度根據(jù)膜劑平均重量不同，規(guī)定在±7.5%、±10%、±15%三個限度內(nèi)。含量均勻度可參照該藥物片劑的檢查項下規(guī)定進行，不再贅述。

本文通過查閱國內(nèi)外文獻發(fā)現(xiàn)，體外釋放度的評價方法尚需建立統(tǒng)一質(zhì)量標準，以模擬口腔內(nèi)環(huán)境。文獻中用于膜劑體外釋放測定的裝置多種多樣，包括Franz 擴散池裝置、溶出度測定轉(zhuǎn)籃、溶出度測定槳；速釋制劑的釋放度測定可根據(jù)美國藥典(USP)32 一NF27<711>溶出度測定法第四法漏槽式溶出度測定法，模擬膜劑粘貼于口腔中，只由少量水流過膜劑表面的狀態(tài)，在不同時間段收集溶出液，測定釋放度。釋放度數(shù)據(jù)因裝置及測定條件不同而有所差異。中國藥典透皮制劑的體外釋放度測定采用槳碟法，將膜劑固定于碟片之間定時取樣，采用50r·min-1轉(zhuǎn)速，釋放條件相對溫和，用于考察制劑性質(zhì)，并以30min 內(nèi)制劑在pH 6.8 PBS 中的釋放度作為評價膜劑質(zhì)量的標準之一。

3.2.4 制劑穩(wěn)定性考察

穩(wěn)定性研究是原料藥或制劑質(zhì)量控制研究的重要組成部分，是通過一系列的實驗來揭示制劑的穩(wěn)定性特征。設計開發(fā)的膜劑在經(jīng)過處方優(yōu)化、性質(zhì)評價后，其穩(wěn)定性數(shù)據(jù)也是決定制劑質(zhì)量的重要指標。膜劑的穩(wěn)定性考察可參照 《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原則》中對貼劑考察項目的要求，對膜劑外觀性狀、釋放度、有關物質(zhì)、含量進行考察。包括影響因素實驗、加速試驗和長期實驗等。影響因素實驗主要考察制劑對光、濕、熱、氧化等的敏感性，主要的降解產(chǎn)物及途徑，并據(jù)此確定加速試驗的防治條件及選擇合適的包裝材料?？蓪⒛┱婵瞻b于鋁箔袋中，取三批次樣品，開展加速試驗考察在高于長期貯藏條件下（溫度40℃±2℃）和濕度（相對濕度75%±5%）放置6 個月的穩(wěn)定性；開展長期實驗考察制劑在擬定貯藏條件下（溫度25℃±2℃和濕度、相對濕度60%±10%或溫度30℃±2℃和濕度、相對濕度65%±5%）放置12 個月的穩(wěn)定性。

3.3 體內(nèi)藥代動力學評價

膜劑的優(yōu)勢之一在于藥物經(jīng)口腔黏膜吸收速度更快，生物利用度更高。基于口腔黏膜角質(zhì)層特點，舌下黏膜、頰粘膜為未角化細胞，藥物吸收迅速。藥物經(jīng)舌下靜脈吸收后直接進入體循環(huán)，不受肝臟首過效應影響，生物利用度高于傳統(tǒng)口服片劑、膠囊，可作為替代劑型開發(fā)。因此，膜型藥物的體內(nèi)藥代動力學評價及血藥濃度達峰時間、峰濃度、生物利用度等參數(shù)在其制劑的質(zhì)量評價中至關重要。常用的受試動物為beagle 犬、新西蘭白兔、大鼠等。參比制劑可選擇市售片劑、口崩片、顆粒劑等，根據(jù)制劑開發(fā)的需求選擇；受試制劑為開發(fā)的口腔速溶膜劑。

膜劑載藥量低，單劑量小于5mg，試驗設計時可根據(jù)標準動物的等效劑量比值折算系數(shù)計算給藥劑量。給藥途徑包括灌胃、舌上、舌下、口腔崩解等。受試動物給藥前一天晚上禁食，次日早晨設計給藥。定時采血用于血藥濃度測定分析。王兵等開發(fā)了苯甲酸利扎曲普坦速溶膜劑并在Beagle 犬體內(nèi)進行了藥動學試驗，以苯甲酸鹽溶液灌胃給藥作為參比，結(jié)果表明，苯甲酸鹽速溶膜和口服灌胃同劑量溶液的血藥濃度-藥時曲線下面積（AUC）、峰濃度經(jīng)方差分析無顯著差異(P>0.05)，兩者具有相似的藥動學行為，自制口溶膜的相對生物利用度F 為(97.5±11.4)%。Fatemeh?Rezaee 等開發(fā)了卡托普利口腔速溶膜，以市售卡托普利舌下片為參比制劑為在新西蘭白兔體內(nèi)進行了藥動學評價。高效液相色譜法測定了各采血點動物體內(nèi)藥物濃度。結(jié)果表明卡托普利口腔速溶膜與上市片劑的AUC 分別為1500.34±16.72μgh·L-1和926.50±12.94μgh·L-1。速溶膜劑更高的AUC 表明其吸收程度優(yōu)于舌下片劑，表明速溶膜劑的藥物釋放和粘膜吸收速度和程度較片劑更好，能更好地消除肝臟首過效應[16]。Allam A[17]開發(fā)了負載酒石酸美托洛爾囊泡的口腔速溶膜劑并在家兔體內(nèi)進行了藥代動力學研究。結(jié)果表明經(jīng)舌下給藥的速溶囊泡膜劑的絕對生物利用度顯著高于口服片劑（91.06% ±13.28% vs 91.06% ±13.28%）。

4 前景展望

目前，國內(nèi)外已將多種藥物用于新型口腔速溶膜劑的研究。對于半衰期短、給藥頻次高、口服生物利用度差的藥物，舌下粘膜吸收的膜劑是具有極大開發(fā)前景的劑型。此外，膜劑結(jié)合新型藥劑技術也成為了目前研究的新熱點：將納米粒、納米纖維、納米晶體[18]、脂質(zhì)體、囊泡等新技術與膜劑相結(jié)合，給藥方便，極大地提高藥物的吸收速度和生物利用度，同時又解決了藥物性質(zhì)對膜劑開發(fā)的限制問題。在未來的藥物制劑開發(fā)中，口腔速溶膜劑有望替代口崩片在口腔黏膜給藥中廣泛應用。目前國內(nèi)已審批的多項專利如涂膜機、融化時限測定裝置等，也為膜劑的標準化開發(fā)提供了有利條件。相信在多學科在科研工作者的努力下，膜劑將在未來的給藥系統(tǒng)展現(xiàn)不可估量的價值。