孫甜甜，徐 婷，陳 璐，狄 佳，王 雯，吳 敏

(蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院 a.免疫風(fēng)濕科; b.內(nèi)分泌與代謝科; c.腎內(nèi)科, 江蘇 常州 213000)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種可以導(dǎo)致進(jìn)行性的關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)破壞及多臟器損傷的自身免疫病。RA患者死亡率較健康人群升高主要是并存疾病所致，感染是RA患者致死率最高的并存疾病之一，因感染而導(dǎo)致的死亡占10%以上[1]。本研究探討了RA患者肺部感染的臨床特點及危險因素，有助于協(xié)助臨床醫(yī)師及早發(fā)現(xiàn)肺部感染高風(fēng)險患者，及時采取相應(yīng)措施，以期降低RA肺部感染發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選取2017年1月至2018年10月蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院收治的RA患者252例為研究對象，其中未合并感染患者200例，合并肺部感染患者52例，肺部感染患者中嚴(yán)重感染21例，其中死亡3例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) RA診斷符合美國風(fēng)濕病學(xué)會1987年修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)或2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)分類標(biāo)準(zhǔn)[2]；肺部感染診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)均依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南[3]，肺部嚴(yán)重感染患者除符合肺部感染診斷外，同時符合全身炎癥反應(yīng)綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.3調(diào)查方法 對患者的病例資料進(jìn)行回顧性調(diào)查分析，記錄基本信息：年齡、性別、既往史等；臨床資料：RA病史、疾病活動度DAS28、合并癥、有無發(fā)生肺部感染；輔助檢查：實驗室檢查、影像學(xué)資料；治療情況：當(dāng)前服用非甾體類抗炎藥、激素、抗風(fēng)濕藥物(DMARDs)、中成藥、生物制劑的使用情況等。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 本研究252例RA住院患者，其中男性67例，女性185例；年齡24～88歲，平均(61.5±12.3)歲；病程1月～50年，DAS28疾病活動度平均值(4.1±1.6)分，基線特征及一般情況分析見表1。

2.2病原菌分布 52例肺部感染患者痰菌培養(yǎng)陽性19例，陽性率為36.54%，檢出25株病原菌，細(xì)菌10株，其中革蘭陽性菌4株，革蘭陰性菌株6株；支原體3株，均為肺炎支原體；真菌12株，其中念珠菌10株，曲霉菌2株，見表2。

2.3肺部感染的單因素分析及多因素邏輯回歸 單因素分析顯示，男性、年齡>60歲、病程≥10年、吸煙、慢性肺疾病、激素治療、DMARDs治療、甲氨蝶呤治療、白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、淋巴細(xì)胞比率、白蛋白、C反應(yīng)蛋白的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。將男性、年齡>60歲、病程≥10年、吸煙、慢性肺疾病、激素治療、DMARDs治療納入多因素邏輯回歸分析后，年齡>60歲、病程≥10年、吸煙、慢性肺疾病、激素治療為RA合并肺部感染的獨立危險因素，DMARDs治療為RA合并肺部感染的保護(hù)因素，見表3。

2.4肺部感染組與未合并感染組應(yīng)用激素及DMARDs治療情況比較 肺部感染組使用激素治療比例高于非感染組，使用DMARDs治療比例低于非感染組，見表1；將激素按當(dāng)日劑量分為未使用激素組、低劑量組(≤5 mg/天)，中等劑量組(>5 mg，≤10 mg/天)和高劑量組(>10 mg/天)，比較使用不同劑量激素的RA患者感染風(fēng)險大小，結(jié)果顯示隨著激素使用劑量的增高，RA患者合并肺部感染的風(fēng)險增高，見表4；將DMARDs治療按照當(dāng)前使用數(shù)目分為不使用DMARDs組，使用1種DMARDs組和≥2種DMARDs組，比較使用不同數(shù)目DMARDs治療的RA患者合并肺部感染風(fēng)險的大小，結(jié)果顯示，和不使用DMARDs的患者相比，使用1種DMARDs(OR值0.432，95%CI：0.212～0.879)及 2種以上DMARDs(OR值0.253，95%CI：0.081～0.789)都能一定程度地降低RA患者感染的風(fēng)險，見表5；按照患者激素與DMARDs的聯(lián)用情況將治療方案分為不使用激素及DMARDs組、單用激素組、單用DMARDs組、激素聯(lián)合1種DMARDs組、激素聯(lián)合≥2種DMARDs組，并進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果顯示，單用激素患者感染風(fēng)險明顯升高(OR值2.812，95%CI：1.037～7.631)，激素+1種DMRADs時感染風(fēng)險相對降低(OR值1.892，95%CI：0.816～4.387)，激素+2種及以上DMARDs時感染風(fēng)險進(jìn)一步降低(OR值1.154，95%CI：0.290～4.588)，見表6。

2.5肺部嚴(yán)重感染的單因素分析及多因素邏輯回歸 單因素分析結(jié)果顯示，年齡>60歲、病程≥10年、吸煙、慢性肺疾病、激素治療、DMARDs治療、免疫球蛋白IgA升高、補(bǔ)體C4降低與RA肺部嚴(yán)重感染有關(guān)(P<0.05)，見表1。將年齡>60歲、病程≥10年、吸煙、慢性肺疾病、激素治療、DMARDs治療、免疫球蛋白IgA、補(bǔ)體C4納入多因素邏輯回歸后，病程≥10年、吸煙、慢性肺疾病、激素治療、補(bǔ)體C4降低為RA患者肺部嚴(yán)重感染的獨立危險因素，DMARDs治療為RA合并肺部嚴(yán)重感染的保護(hù)因素，見表7。

表1 基線特征及一般情況

表2 RA合并肺部感染患者病原菌分析

表3 RA合并肺部感染多因素邏輯回歸分析

表4 RA未合并感染組及肺部感染組激素劑量分組比較

表5 RA未合并感染組及肺部感染組DMARDs數(shù)量分組比較

表6 RA未合并感染組及肺部感染組單用激素與激素聯(lián)合DMARDs的分組比較

表7 RA合并嚴(yán)重肺部感染多因素邏輯回歸分析

3 討 論

RA患者發(fā)生感染的風(fēng)險較健康人群高[5-6]，其原因是多因素的，可能與RA疾病本身的免疫紊亂、并存疾病、抑制/調(diào)節(jié)免疫的藥物治療有關(guān)[7]。最常見的感染部位是肺部，且肺部感染是造成RA患者死亡率升高的主要原因之一[8]，因此預(yù)防及控制RA患者肺部感染是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。

本研究的人口學(xué)特征中，肺部感染及嚴(yán)重肺部感染患者的男性比例較女性高，其原因是多方面的，首先，睪丸激素具有抗炎作用而雌激素則為促炎，不同性別對病原體的易感性不同[9]，其次，男性患者多有吸煙史，長期的煙草暴露會引起肺的生理病理學(xué)變化、明顯降低肺功能、影響先天免疫系統(tǒng)從而導(dǎo)致肺部感染[10]，多因素邏輯回歸后，吸煙史既是RA患者合并肺部感染的獨立危險因素，也是合并肺部嚴(yán)重感染的獨立危險因素。

國外有研究報道DAS28升高是RA患者住院感染的危險因素[11]，而本研究中DAS28組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮可能與本研究中只納入了住院RA患者有關(guān)，這部分患者多為難治性RA。

人體免疫系統(tǒng)從60歲開始會發(fā)生劇烈的衰老，并且RA患者免疫系統(tǒng)紊亂，T細(xì)胞衰老速度較健康人群明顯加快[12]，高齡及長病程使得RA患者抵抗感染的能力下降，本研究結(jié)果顯示年齡>60歲為肺部感染的獨立危險因素，病程≥10年是肺部感染及肺部嚴(yán)重感染的獨立危險因素。

RA患者常合并限制性肺疾病，最多見為間質(zhì)性肺炎、非特異性間質(zhì)性肺炎和RA相關(guān)組織性肺炎，慢性的肺疾病使得RA患者的呼吸系統(tǒng)防御功能減弱，從而增加了肺部感染的風(fēng)險，本研究證實，合并慢性肺部疾病是RA患者發(fā)生肺部感染及肺部嚴(yán)重感染的獨立危險因素。

RA肺部感染患者白細(xì)胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白升高，血小板計數(shù)、淋巴細(xì)胞百分比、白蛋白降低；嚴(yán)重感染患者白細(xì)胞計數(shù)、血沉、C反應(yīng)蛋白升高，血紅蛋白、血小板計數(shù)、淋巴細(xì)胞百分比、白蛋白降低，但由于以上實驗室檢查的變化均可能為感染所致，因此并未進(jìn)行多因素邏輯回歸分析。本研究中補(bǔ)體C4降低為RA患者肺部嚴(yán)重感染的獨立危險因素，國外有研究證實，當(dāng)患者發(fā)生敗血癥性休克和致命性結(jié)局時C4濃度降低[13]，在感染發(fā)生的早期檢測補(bǔ)體C4可能是膿毒癥臨床嚴(yán)重程度的有用標(biāo)志[14]，但目前C4在RA患者感染中作用的相關(guān)研究報道較少，我們將進(jìn)一步探究C4在RA感染中的意義。

Dixon等[15]研究發(fā)現(xiàn)RA患者使用激素治療后免疫功能受到抑制，從而較易發(fā)生感染，其感染發(fā)生率的變化可能與激素的劑量、療程及用法有關(guān)。本研究中發(fā)現(xiàn)激素當(dāng)日劑量>10mg是RA患者肺部感染的最高危險因素，進(jìn)一步提示臨床醫(yī)師在治療RA過程中應(yīng)遵照指南的低劑量、短程使用原則[16]。

目前醫(yī)學(xué)界對于DMARDs是否增加RA患者感染率的觀點并不統(tǒng)一。本研究發(fā)現(xiàn)DMRADs治療為保護(hù)因素，不論使用1種還是2種DMARDs均可以降低肺部感染的風(fēng)險，并且激素聯(lián)合DMARDs治療時感染風(fēng)險亦隨之降低。考慮積極的DMARDs治療后，疾病得到改善，激素量隨之減低，治療依從性提高，從而能更好地控制原發(fā)病及感染[17]。值得注意的是本研究單因素分析中，甲氨蝶呤治療可降低RA患者發(fā)生肺部感染的機(jī)會，Smitten等[18]的研究也證實了甲氨蝶呤可以降低RA患者感染的風(fēng)險，再次確定了甲氨蝶呤作為錨定藥物在RA治療及感染控制中的關(guān)鍵作用。

多個研究已證實使用生物制劑會增加感染風(fēng)險[19-20]，但由于本研究中僅納入6例使用生物制劑的患者，且均未感染，未得出陽性結(jié)論，我們將在下一步研究中增加生物制劑治療的患者病例，以探究生物制劑對RA感染的影響。

綜上所述，高齡、長病程、吸煙史、合并肺部慢性疾病、補(bǔ)體C4降低的RA患者需注意肺部感染的發(fā)生，RA患者的激素治療應(yīng)遵循低劑量、短程給藥，通過合理使用DMARDs早期控制病情，降低患者發(fā)生肺部感染的風(fēng)險。