陳亞飛，羅 平，梁峻毅，鄭玉國，張仟春*

(1.興義民族師范學(xué)院 生物與化學(xué)學(xué)院，貴州 興義 562400；2.興義民族師范學(xué)院 貴州省化學(xué)合成及環(huán)境污染控制和修復(fù)技術(shù)特色重點實驗室，貴州 興義 562400；3.興義民族師范學(xué)院 數(shù)學(xué)科學(xué)學(xué)院，貴州 興義 562400)

0 引言

苯并咪唑(Benzimidazoles, BMZs)因具有廣泛的藥理和生物學(xué)活性，是一種廣泛用于家畜的廣譜驅(qū)蟲劑，同時可用來控制人類寄生蟲，部分BMZs還可以用于大田作物、水果貯藏和蔬菜的殺菌。目前，因BMZs的不當(dāng)使用，BMZs存在對人體健康有致畸致突變、腹瀉、貧血和肺水腫等潛在威脅[1-2]。

本文采用Gaussian 09W軟件，采用DFT和TDDFT及B3LYP/6-31+G*組合計算15種BMZs類藥物分子的潛在量子化學(xué)性質(zhì)，為深入研究BMZs類藥物的結(jié)構(gòu)性質(zhì)、氧化代謝機(jī)理、合成與篩選、結(jié)構(gòu)和活性提供一定的理論依據(jù)。15種BMZs類藥物如下：5-羥基噻苯咪唑(Thiabendazole-5-hydroxy，CAS號948-71-0)、阿苯達(dá)唑-2氨基砜(Albendazole-2-aminosulfone，CAS號80983-342)、噻苯咪唑(Thiabendazole，CAS號148-79-8)、阿苯達(dá)唑亞砜(Albendazole sulfoxide，CAS號5402912-8)、氨基甲苯咪唑(Mebendazole-amine，CAS號5232960-9)、噻苯咪唑酯(Cambendazole，CAS號26097-80-3)、阿苯達(dá)唑砜(Albendazole sulfone，CAS號7518471-3)、2-氨基氟苯咪唑(2-Aminoflubendazole，CAS號82050-13-3)、奧芬達(dá)唑(Oxfendazole，CAS號53716-500)、丙氧苯咪唑(Oxibendazole，CAS號20559-55-1)、奧芬達(dá)唑砜(Oxfendazole sulfone，CAS號54029-20-8)、甲苯咪唑(Mebendazole，CAS號31431-39-7)、阿苯達(dá)唑(Albendazole，CAS號54965-21-8)、氟苯咪唑(Flubendazole，CAS號31430-15-6)和芬苯達(dá)唑(Fenbendazole，CAS號43210-67-9)，且按1-15進(jìn)行標(biāo)識。

1 理論計算

采用Gaussian 09W和GaussView 5.0.9對15種BMZs類藥物分子的一些化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行研究，所有計算均采用B3LYP方法和6-31+G*基組進(jìn)行[3-4]。在最高占有軌道能量(EHOMO)和最低未占據(jù)軌道能量(ELUMO)的基礎(chǔ)上，采用下列式子計算分子的化學(xué)勢μ、化學(xué)硬度η、電負(fù)性χ、化學(xué)軟度S和親電性ω參數(shù)[5-10]。

根據(jù)密度泛函理論，化學(xué)勢μ和化學(xué)硬度η分別定義為能量E對N電子分子體系的一階微商和二階微商，其中V(r)表示外部勢能，公式如下：

(1)

(2)

當(dāng)考慮到體系得失電子的能量變化，應(yīng)用有限差分近似，χ、μ和η分別表示為：

χ=-μ

(3)

η=(VIP-VEA)/2

(4)

μ=-(VIP+VEA)/2

(5)

化學(xué)軟度S可以表示為：

S=1/(2η)=1/(IP-EA)

(6)

親電性ω可用化學(xué)勢和化學(xué)硬度表示：

ω=μ2/(2η)

(7)

垂直電離勢(VIP)和垂直親和能(VEA)表示如下：

VIP=△E(cation)-△E(neutral)

(8)

VEA=△E(neutral)-△E(anion)

(9)

上述中△E(cation)是陽離子的電子能，△E(anion)是陰離子的電子能，△E(neutral)是中性分子的電子能。

2 結(jié)果與討論

2.1 基態(tài)幾何圖形

采用DFT及B3LYP方法和6-31+G*基組對15種BMZs類藥物分子的結(jié)構(gòu)和鍵長參數(shù)進(jìn)行了計算優(yōu)化，所得結(jié)果如圖1所示，比較15種BMZs類藥物分子的異同，可發(fā)現(xiàn)15種BMZs的五元雜環(huán)和苯環(huán)共面，5、12、13、14、15號分子和2、4號分子的BMZs環(huán)鍵長均分別相同，7號和11號分子的鍵長幾乎相等。

2.2 前線分子軌道和能隙

前線軌道理論是一種分子軌道理論，通過對前線軌道理論的計算分析可以預(yù)測分子的得失電子能力。在本研究中，所選15種BMZs類藥物分子HOMO、LUMO和能隙(Eg =ELUMO-EHOMO)在B3LYP/6-31+G*水平上使用Gaussian 09W軟件進(jìn)行計算，并從理論上表述HOMO、LUMO和能隙[11-15]。計算所得HOMO、LUMO軌道圖及其能量見圖2。圖2中3號和9號分子HOMO與LUMO能級較低，所受束縛力越大，說明這兩種分子更易接受電子；另外，除15號分子外的其它分子的前線軌道能隙的范圍在3.8～5.3 eV，15號分子相對于其它14種分子有較低的LUMO和HOMO能隙為Eg = 1.98，說明15號分子具有最高的能量占據(jù)軌道，供電子能力較強(qiáng)，活潑性最高。

圖1 15種BMZs的最優(yōu)構(gòu)型和鍵長參數(shù)Fig.1 The optimization geometries and bond length parameters of 15 benzimidazoles

圖2 15種BMZs的最高占據(jù)軌道和最低空軌道Fig.2 The HOMO and LUMO orbitals of 15 benzimidazoles

2.3 分子基態(tài)結(jié)構(gòu)的靜電勢分析

靜電勢反映分子內(nèi)部的電子密度分布，本研究中采用GaussianView 5.0.9生成如圖3所示的靜電勢圖。可根據(jù)圖中的顏色分級來顯示分子的大小和形狀，以及正、負(fù)、中性靜電勢區(qū)，從而預(yù)測分子的親電或親核行為，在顏色分級中，紅色對應(yīng)的是電負(fù)性最強(qiáng)的中心或富電子區(qū)域，它體現(xiàn)分子的親核性。反之，藍(lán)色附近區(qū)域代表電子密度增加，正電勢較大，容易獲得電子，更具親電性[14-18]。其中3號和9號分子相對于其它分子而言，顯示整體更傾向于獲得電子，這與HOMO-LUMO能級分析得到的結(jié)果相吻合。

圖3 15種BMZs類分子的靜電勢等值面Fig.3 Electronic density of 15 benzimidazoles

2.4 電子結(jié)構(gòu)性質(zhì)

通過對垂直電離勢和垂直親和能的研究可以了解分子得失電子的情況，采用TDDFT計算15種BMZs類藥物分子的得失電子性質(zhì)如表1。在15種藥物分子中，5號分子顯示出最高垂直電離勢(最低垂直親能)和最高化學(xué)硬度(最低化學(xué)軟度)，表明5號分子相比于其它化合物而言更難失去電子。同時，相對于其它藥物分子而言，7號和11號分子更具有較高的偶極矩，顯示它們的極性較大，2號分子具有最高的電負(fù)性和最低的化學(xué)勢，意示它的高活性與此可能存在密切關(guān)系。

表1 15種BMZs的偶極矩(DM)、VIP、VEA、η、χ、μ、ω和STab.1 Dipole moments (DM), VIP,VEA,η,χ,μ,ω and S of 15 benzimidazoles

TDDFT結(jié)合B3LYP/6-31+G*計算15種BMZs類藥物分子的吸收光譜數(shù)據(jù)如表2。研究的15種藥物分子在輸出文件中確保為無虛頻。分析結(jié)果為：表現(xiàn)出最強(qiáng)的吸收光譜分子為7號分子，其HOMO-LUMO的躍遷成分占72.61%，諧振子強(qiáng)度(f)為0.253 8，具有最大的垂直激發(fā)能4.686 eV和最大的吸收波長264.58 nm，相比較而言；2號分子和13號分子的△E分別為0.331 eV和0.230 eV，吸收波長為3 747.7 nm和5 394.4 nm，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出可見光的最大波長(780 nm)，暗示其在紫外-可見光下穩(wěn)定性不佳；同時顯示5、9、13、14號分子的f為0，表示躍遷禁阻。

表2 15種BMZs垂直激發(fā)能、最大吸收波長和諧振子強(qiáng)度Tab.2 Vertical transition energies,maximum absorption wavelength,and oscillator strengths of 15 benzimidazoles

3 結(jié)論

通過Gaussian 09W和GaussianView 5.0.9軟件，進(jìn)行DFT/TDDFT及B3LYP/6-31+G*探究15種BMZs藥物分子的基態(tài)幾何圖形、前線分子軌道、能隙、靜電勢圖和電子結(jié)構(gòu)性質(zhì)，結(jié)果表明：1)15種藥物分子中，3號噻苯咪唑和9號奧芬達(dá)唑具有較強(qiáng)的接受電子能力，從而為藥物的氧化代謝機(jī)理、合成與篩選、結(jié)構(gòu)和活性實驗研究提供參考；2)7號阿苯達(dá)唑砜和11號奧芬達(dá)唑砜的偶極矩和極性均較大，2號阿苯達(dá)唑-2氨基砜分子具有最高的電負(fù)性和最低的化學(xué)勢，意示阿苯達(dá)唑-2氨基砜可能存在高活性；3)2號阿苯達(dá)唑-2氨基砜和13號阿苯達(dá)唑具有較低的垂直激發(fā)能，遠(yuǎn)大于可見光的最大值780 nm，說明其在紫外-可見光下分子穩(wěn)定性不佳。