葉倩伶 彭林峰 毛德文 王明剛

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，南寧市 530222，電子郵箱：ye19941001@163.com；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科，廣西南寧市 530023)

【提要】 近年來腸道菌群和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系備受關(guān)注，腸道和中樞神經(jīng)之間存在雙向通信系統(tǒng)即"腸-腦軸"，沿著"腸-腦軸"目前可以確定的是腸道菌群至少可通過迷走神經(jīng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等途徑參與腦功能的生理和病理進程，但如何動態(tài)調(diào)節(jié)腸道菌群的組成及代謝功能，進而維持正常腦神經(jīng)功能甚至防治腦神經(jīng)退行性疾病仍面臨巨大挑戰(zhàn)。中醫(yī)藥能促進腸道菌群的自我恢復(fù)，維持腸道正常微生態(tài)平衡，這為動態(tài)調(diào)節(jié)腸道菌群提供了重要的操作手段。本文就腸道菌群影響腦神經(jīng)功能途徑的研究進展及中醫(yī)藥在這一領(lǐng)域研究現(xiàn)狀做一綜述，以深入了解腸道菌群影響腦神經(jīng)功能機制，拓展對腦活動調(diào)控機制的認(rèn)識，探索中醫(yī)藥對腸道菌群調(diào)節(jié)的作用機制及途徑，為防治腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供新思路。

腸道菌群是位于腸道的數(shù)萬億微生物，又稱為腸道微生物群，其對機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的維持至關(guān)重要，并與諸多疾病的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)[1]。近年研究表明，腸道菌群與腦部發(fā)育及神經(jīng)生理功能具有密切關(guān)系，腸道菌群可直接影響血腦屏障、髓鞘、神經(jīng)的形成及小膠質(zhì)細(xì)胞成熟等基礎(chǔ)性神經(jīng)發(fā)育進程，調(diào)控多種神經(jīng)生理活動[2]。許多腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如抑郁癥、阿爾茲海默癥、慢性疲勞綜合征、帕金森病等均存在微生物群失調(diào)現(xiàn)象，提示改變腸道菌群的組成或可治療腦神經(jīng)疾病[3]。已有研究證實，中醫(yī)藥可以調(diào)節(jié)腸道菌群[4]。本文就腸道菌群影響腦神經(jīng)功能機制及相關(guān)中醫(yī)藥研究做一綜述。

1 腸道菌群概況

眾所周知，人體內(nèi)存在種類豐富的腸道菌群，如擬桿菌(占48%)、厚壁菌門(占51%)，以及少量的變形菌和放線菌(占1%)。腸道菌群是一個多樣化的生態(tài)系統(tǒng)，由細(xì)菌、真菌和病毒等組成，其中細(xì)菌占比超過99%，數(shù)量多達(dá)100兆個，有500～1 000個不同的種類，它們彼此之間以及與人體之間存在特定的共生關(guān)系[5]。腸道菌群在生理條件和病理條件下均可參與消化、維生素合成、免疫調(diào)節(jié)、血管生成和神經(jīng)功能穩(wěn)定等過程[5]。在健康的生物體中，腸道微生物可調(diào)節(jié)消化道 pH并產(chǎn)生針對感染因子的保護屏障，這些“好”的微生物被稱為益生菌，益生菌為人體提供必要的物質(zhì)，以避免炎癥和相關(guān)疾病[6]。然而，不良的飲食習(xí)慣、抗生素消耗和壓力會影響益生菌的生長代謝活動，改變益生菌的成分，導(dǎo)致菌群失調(diào)，可引起與腸道菌群改變相關(guān)的疾病，包括結(jié)腸直腸癌、代謝綜合征、肥胖、過敏、炎癥性腸病、2型糖尿病和心力衰竭等[7]。

2 腸道菌群關(guān)聯(lián)腦神經(jīng)功能機制的通訊途徑

腸道菌群與腦神經(jīng)功能之間具有密切關(guān)系，原因是腸和大腦可以通過神經(jīng)系統(tǒng)或穿過血腦屏障的化學(xué)物質(zhì)相互作用，如迷走神經(jīng)可將腸神經(jīng)元與中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元連接起來。腸道微生物群產(chǎn)生的物質(zhì)(即單胺和氨基酸)通過淋巴系統(tǒng)和血管系統(tǒng)到達(dá)中樞神經(jīng)元并對其行為活動產(chǎn)生影響[8]。此外，腸道微生物接收大腦以神經(jīng)發(fā)射器形式發(fā)送的信息[9]。研究表明，腸道菌群可通過腸-腦軸，其中包括神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，調(diào)節(jié)腸道和大腦之間的通信訊號[10]。腸道微生物群的組成和功能的變化顯著影響神經(jīng)元功能，從而影響宿主的行為[11]。

2.1 迷走神經(jīng) 腸道微生物可以激活迷走神經(jīng)，調(diào)節(jié)大腦行為活動，且來自腸道的某些迷走神經(jīng)信號可以激發(fā)抗炎反應(yīng)[12]。迷走神經(jīng)是副交感神經(jīng)系統(tǒng)的一個組成部分，可以調(diào)控許多腸功能，并將信號發(fā)送到其他大腦區(qū)域，如丘腦和皮質(zhì)區(qū)域，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸道微生物群之間神經(jīng)信號傳遞的關(guān)鍵途徑[13-14]。從機制上講，迷走神經(jīng)和盆腔神經(jīng)調(diào)控腸道的運動性、通透性，激素分泌和免疫功能，還可以感知胃腸道中微生物群的相互作用，從而通過腸神經(jīng)系統(tǒng)和交感神經(jīng)前腦神經(jīng)節(jié)將這些腸道信息傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)[15]。腸內(nèi)分泌細(xì)胞是上皮細(xì)胞的一種亞型，其在膳食營養(yǎng)素代謝加工過程中分泌各種因子[16-17]。腸內(nèi)分泌細(xì)胞與腸道微生物群以激素分泌的形式將輸出信號發(fā)送到傳入神經(jīng)元，這些激素介質(zhì)通過與化學(xué)感受器結(jié)合進一步激活傳入神經(jīng)纖維[17-18]。此外，研究發(fā)現(xiàn)腸道信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可以通過與特定腸內(nèi)分泌細(xì)胞子集中的迷走神經(jīng)傳入纖維直接相互作用來完成，單突觸追蹤技術(shù)揭示了腸內(nèi)分泌細(xì)胞與迷走神經(jīng)節(jié)點神經(jīng)元之間存在功能性突觸，將腸腔與 中樞神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸(在突觸內(nèi))連接，將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至迷走神經(jīng)元和神經(jīng)上皮細(xì)胞[19]。Goehler等[20]發(fā)現(xiàn)，口服空腸彎曲菌促進孤束核中神經(jīng)元的活化，進一步證實了腸道菌群對迷走神經(jīng)具有調(diào)節(jié)作用。Matteoli等[21]的研究表明，慢性結(jié)腸炎動物模型的焦慮樣行為是腸道微生物群被破壞的結(jié)果，益生菌治療具有抗焦慮作用，與迷走神經(jīng)切斷術(shù)的抗焦慮效果相當(dāng)。因此，施用益生菌以改變迷走神經(jīng)功能可能是未來治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的可行策略。

2.2 免疫系統(tǒng) 腸道菌群是宿主強大的促炎劑和先天免疫激活劑[22]。腸道菌群異?？赡苷T發(fā)非典型免疫信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病進展。黏膜免疫系統(tǒng)的發(fā)育、成熟和功能調(diào)節(jié)廣泛依賴于微生物群，而黏膜免疫系統(tǒng)在調(diào)節(jié)情緒和行為方面有潛在作用[23]。腸道菌群和益生菌對免疫系統(tǒng)具有直接影響，免疫系統(tǒng)在腸道微生物和大腦之間提供了通信途徑[24]。腸道微生物群通過Toll樣受體與宿主進行通信；Toll樣受體1～10通常在人腸上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中表達(dá)，可被腸道微生物成分激活，釋放白細(xì)胞介素1b、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8和腫瘤壞死因子α[25-26]。Groeger等[27]亦發(fā)現(xiàn)益生菌制劑可顯著降低血漿C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素6水平，從而發(fā)揮有益的免疫調(diào)節(jié)作用，表明微生物群的免疫調(diào)節(jié)作用并不局限于黏膜免疫系統(tǒng)，而是延伸到全身免疫系統(tǒng)。脂多糖是革蘭陰性細(xì)菌外膜的成分和Toll樣受體4的激活劑，已有研究證實其可穿過腸上皮屏障以應(yīng)對某些條件，如應(yīng)激或高脂飲食，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸激活[28-29]。已有研究表明，免疫細(xì)胞能穿過血腦屏障，血腦屏障被破壞時，免疫細(xì)胞被大量募集到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括T淋巴細(xì)胞和骨髓細(xì)胞[30-31]。腸道菌群提供免疫刺激信號，激活先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答；反之亦然，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)可以調(diào)節(jié)腸道菌群的組成和多樣性[32]。因此，免疫系統(tǒng)在腸道和包括大腦在內(nèi)的所有主要器官之間的菌群動態(tài)平衡中起著重要作用[33]。

2.3 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng) HPA軸是應(yīng)激反應(yīng)的主要神經(jīng)內(nèi)分泌成分，腸道微生物群、微生物抗原都是重要的HPA軸調(diào)節(jié)劑，它們在神經(jīng)內(nèi)分泌成熟和反應(yīng)中起著不可或缺的作用[34]。Viladomiu等[35]在對無菌動物研究中強調(diào)了腸道微生物群在調(diào)節(jié)HPA軸活性和應(yīng)對壓力的行為反應(yīng)的設(shè)定點中起關(guān)鍵作用。此外，腸道微生物可以產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽，由微生物群合成的5-羥色胺、褪黑激素、γ-氨基丁酸和乙酰膽堿可充當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)[36-37]。腸道微生物群可以調(diào)節(jié)下丘腦中皮質(zhì)酮釋放因子和在皮層和海馬中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、2A亞型N甲基-D-天冬氨酸受體和5-羥色胺受體的表達(dá)，以調(diào)節(jié)HPA軸的功能[38-39]。使用益生菌或抗生素調(diào)節(jié)微生物群的組成，可大大改變大腦中γ-氨基丁酸和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的區(qū)域依賴性表達(dá)，并導(dǎo)致與壓力相關(guān)的超敏反應(yīng)和行為[23]。HPA軸及其神經(jīng)遞質(zhì)通過調(diào)節(jié)神經(jīng)、免疫和體液系統(tǒng)，誘發(fā)身體對壓力的調(diào)節(jié)反應(yīng)，應(yīng)對應(yīng)激反應(yīng)，HPA 軸還可通過調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素或兒茶酚胺的釋放，調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境[23]。腸道微生物代謝產(chǎn)物還可通過直接作用于神經(jīng)活性代謝產(chǎn)物來影響大腦功能，例如短鏈脂肪酸可以刺激腸內(nèi)分泌細(xì)胞釋放神經(jīng)肽[40]。

3 中醫(yī)藥對腸道菌群的調(diào)節(jié)

早在2000多年前《內(nèi)經(jīng)》和《傷寒》中就有關(guān)于腸腦相關(guān)的論述?！端貑枱嵴摗分校骸瓣柮魇苤?，陽明主肉，其脈挾鼻，絡(luò)于目，故身熱，不得臥也?！闭f明陽明胃經(jīng)受邪導(dǎo)致失眠?！秱摗吩疲骸瓣柮鞑《嗪梗蛞撼?，胃中燥，大便必硬，硬則譫語?！北砻魑改c系統(tǒng)疾病會導(dǎo)致神志異常。近年來的研究表明，中藥及中藥復(fù)方在腸道菌群調(diào)節(jié)中具有顯著作用，中藥與益生菌等聯(lián)合使用具有良好的協(xié)同作用，中醫(yī)中藥在改善腸道菌群失調(diào)，恢復(fù)機體生理功能方面具有一定的優(yōu)勢[41]。有研究報道，黨參多糖具有促進腸道菌群生長，降低內(nèi)毒素含量，促進腸道中厭氧菌代謝產(chǎn)生乙酸的作用[42]。研究表明，冬蟲夏草菌絲體在調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂中發(fā)揮著積極的作用[43]。四君子湯能夠糾正腸道菌群失調(diào)，恢復(fù)脾虛小鼠的免疫功能[44]。四磨湯能夠促進腸道菌群失調(diào)小鼠腸黏膜損傷修復(fù)，恢復(fù)腸道微生物群生態(tài)平衡[45]。鎖陽不僅能調(diào)控兼性厭氧菌，還能調(diào)控以雙歧桿菌、乳桿菌為主的專性厭氧菌，發(fā)揮調(diào)節(jié)腸道菌群的作用，是良好的微生態(tài)調(diào)節(jié)劑[46]。中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群具有顯著作用，在治療腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病中同樣具有一定優(yōu)勢。Zhu[47]的研究表明，逍遙散可以減少脫硫弧菌等有害細(xì)菌的形成，增加腸道通透性，抵抗腸道炎癥，調(diào)節(jié)腸道菌群，改善抑郁行為。Cheng等[48]發(fā)現(xiàn)天葵液可通過調(diào)節(jié)腸道微生物群組成和色氨酸-犬尿氨酸代謝途徑，增加乳球菌和乳桿菌等優(yōu)勢菌種，從而緩解抑郁癥癥狀。

4 不足及展望

腸道微環(huán)境與腦神經(jīng)功能機制之間的聯(lián)系越來越受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注?，F(xiàn)有的研究表明，腸神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)以及大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間存在持續(xù)相互作用和雙向通信，腸道微生物群通過迷走神經(jīng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)影響大腦，產(chǎn)生多種生理和行為結(jié)果。腸道菌群失調(diào)會改變大腦功能并誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展。因此，調(diào)控腸道菌群對治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病可能有一定的應(yīng)用前景。近年研究表明，中醫(yī)藥通過影響腸道菌群結(jié)構(gòu)、位移和功能，或利用腸道菌群影響藥物代謝，產(chǎn)生相應(yīng)的藥理藥效作用，能促進腸道菌群的自我恢復(fù)，維持腸道正常微生態(tài)平衡。因此，探索中醫(yī)藥對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用機制，將成為防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一個新思路。但由于腸道微生物菌群的復(fù)雜性，各種菌群之間如何共存、如何互相作用以及參與腦神經(jīng)功能的具體機制尚不清楚，且目前中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)腸道菌群種類、免疫作用相關(guān)性、代謝產(chǎn)物、位移機制等領(lǐng)域的研究不足，仍需進一步研究。隨著宏基因組學(xué)、功能基因?qū)W、代謝組學(xué)及蛋白組學(xué)等研究的進展，全面深入研究腸道菌群和腦神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系，挖掘中醫(yī)藥與腸道菌群的相互作用和作用機制研究的實驗方法和依據(jù)，勢必會為腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防與治療提供新的思路和方案。