楊琛 李興勇 黃琛 左鵬剛 楊浩 劉晨

1.甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州730030；2.甘肅省人民醫(yī)院，甘肅 蘭州730030

膝關節(jié)骨性關節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種臨床常見的進展緩慢但無法治愈的高發(fā)疾?。?］，其主要表現(xiàn)為關節(jié)疼痛、腫脹和行動受限等［2］。KOA好發(fā)于老年人，嚴重影響患者的膝關節(jié)功能與生活質(zhì)量，更有甚者喪失了勞動能力與生活能力。我國的KOA患病率為8.1%，西北和西南地區(qū)發(fā)病率遠高于其他地區(qū)［3］。了解KOA的病因及發(fā)病機理，對于預防和治療KOA具有重要的臨床意義。近年來，有學者發(fā)現(xiàn)KOA的發(fā)生和加重與致炎類因子有著密切的聯(lián)系［4-7］，其中白細胞介素（interleukin，IL）類的促炎因子在整個KOA的進程中扮演著重要的作用，這類IL能促進軟骨降解、滑膜炎癥和軟骨下骨的吸收［8］。白介素主要是由白細胞產(chǎn)生的作用于多個細胞的蛋白或信號分子，截止當前至少發(fā)現(xiàn)了38種白介素。白介素在傳遞信息，應激調(diào)節(jié)免疫細胞，增殖與分化B細胞和T細胞以及參與炎癥反應過程中發(fā)揮著不可替代的作用。學者認為白介素是導致軟骨降解及膝關節(jié)滑膜出現(xiàn)炎癥的主要細胞因子：白介素類促炎因子通過對膝關節(jié)的刺激，加快了關節(jié)軟骨退變的速度和炎癥的生成，使膝關節(jié)的功能活動發(fā)生障礙，且慢性無菌性炎癥難以做到完全清除，最終使膝關節(jié)周圍出現(xiàn)反復疼痛和活動功能障礙［9］。本文就白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-17（IL-17）和白細胞介素-18（IL-18）在KOA發(fā)病機制的影響做一簡單介紹。

1 IL-1

IL-1來源于破骨細胞、纖維母細胞、巨噬細胞、軟骨細胞等，是機體發(fā)生感染時，體內(nèi)各類細胞發(fā)生應激反應所產(chǎn)生的細胞因子。IL-1細胞因子家族由7個促炎激動劑（IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ）和4個定義的拮抗劑［IL-1R拮抗劑（IL-1Ra）、IL-36Ra、IL-37和IL-38］組成。除IL-1Ra外，IL-1細胞因子不具有前導序列并且通過非常規(guī)途徑分泌。此外，IL-1β和IL-18作為生物學惰性的前肽產(chǎn)生，其需要在其N-末端區(qū)域中被胱天蛋白酶-1切割以產(chǎn)生活性蛋白質(zhì)。IL-36細胞因子的完全活性也需要N-末端加工。IL-1受體（IL-1R）家族包含10個成員，包括細胞因子特異性受體、共受體和抑制性受體。信號傳導IL-1R與三個細胞外免疫球蛋白結構域和細胞內(nèi)Toll樣/IL-1R（TIR）結構域共享共同結構。IL-1細胞因子與其特異性受體結合，導致共同受體和細胞內(nèi)信號傳導的募集。IL-1細胞因子誘導有效的炎癥反應，其活性受天然抑制劑的產(chǎn)生、蛋白質(zhì)的加工和成熟、受體結合和受體后信號轉導的嚴格控制。這些抑制劑中的一些是IL-1家族拮抗劑，而其他抑制劑是IL-1R家族成員，充當膜結合或可溶性誘餌受體。激動劑和拮抗劑水平之間的不平衡可導致夸大的炎癥反應。

IL-1對KOA的主要影響包括對關節(jié)軟骨細胞的影響、對滑膜的影響、對軟骨基質(zhì)的影響［2］。①對關節(jié)軟骨細胞的影響。關節(jié)軟骨細胞在維護膝關節(jié)軟骨功能與活動方面發(fā)揮著重要的作用。當關節(jié)軟骨細胞的功能出現(xiàn)異常時，也意味著KOA病理過程的開始。正常人體膝關節(jié)腔內(nèi)含有少量的IL-1，而IL-1主要由IL-1β組成，IL-1β一方面可以破壞線粒體呼吸鏈，紊亂線粒體的功能，使供應關節(jié)軟骨細胞的能量減少而導致活性下降；另一方面IL-1β還會使軟骨細胞生長抑制劑-前列腺素E2的分泌增多，從而加速軟骨細胞的凋亡。一般認為，軟骨細胞的凋亡主要有兩種途徑。一種是由活性氮自由基的NO為媒介，當IL-1β濃度升高時可刺激NO合成酶（iNOS）產(chǎn)生大量NO而破壞軟骨細胞，最終加速軟骨的降解。另一種由FAS介導，參與滑膜炎癥的反應［10］；②對滑膜的影響。KOA患者常伴有炎性的癥狀與體征，表現(xiàn)為關節(jié)的疼痛、腫脹與強直。過量的IL-1可刺激滑膜增生，產(chǎn)生膠原酶和前列腺素E2，進一步加重了KOA的病變；③對軟骨基質(zhì)的影響關節(jié)軟骨中約99%為軟骨基質(zhì)，其主要組成為蛋白聚糖和Ⅱ型膠原。對軟骨基質(zhì)的代謝功能其決定性作用的是金屬蛋白酶（matrixmetalloprote-inase，MMPs），其主要包含間質(zhì)溶解素類、明膠酶類、膠原酶類和模型MMP類。正常人體生理狀態(tài)下，軟骨基軟骨細胞損傷的軟骨細胞能夠高表達MMPs，打破了正常的平衡狀態(tài)，軟骨基質(zhì)中的Ⅱ型膠原和蛋白聚糖便會被大量降解，導致軟骨組織的破壞［11］。

2 IL-6

IL-6是由單核細胞、纖維母細胞、巨噬細胞等多種細胞自發(fā)的或在各種的應激條件下生成的細胞因子。其由α鏈和β鏈兩條糖原鏈構成，α鏈的分子量為80KD，另一條β鏈的分子量為130KD，α鏈由于細胞內(nèi)區(qū)缺少而與IL-6親和性較低，其復合物又迅速地與β鏈以較高親和性相結合來傳遞信息。IL-6具有多種生物活性，主要以內(nèi)分泌、旁分泌、自分泌三種形式作用于不同的組織，其中包括炎癥反應和免疫反應等［12］。IL-6具有多效性，對人體內(nèi)大部分細胞的生長、分化以及基因表達等都有作用。IL-6對炎癥具有促進作用，不僅可刺激炎癥細胞聚集和激活炎癥細胞，還可促進創(chuàng)傷后膝關節(jié)的疼痛及早期僵直的形成［13］。有學者通過檢測KOA膝關節(jié)關節(jié)液內(nèi)IL-6的濃度發(fā)現(xiàn)［14］，IL-6的濃度與KOA的嚴重程度無直線相關關系，早中期KOA患者關節(jié)液中IL-6含量較正常關節(jié)液明顯升高，而晚期KOA患者關節(jié)液中IL-6含量較正常關節(jié)液呈下降趨勢，因此IL-6雖然也是致炎因子，但是不能完全將IL-6作為辨別KOA嚴重程度和進展的指標［15-17］。但IL-6濃度在早中期KOA患者較正常人明顯升高，因此可以作為臨床診斷早中期KOA的參考指標之一。

3 IL-17

IL-17是由155個氨基酸構成的含有N-末端信號肽的同型二聚體。IL-17細胞因子家族包含6種結構相關的細胞因子（IL-17A至IL-17F）和5種受體（IL-17RA至IL-17RD和SEF）。IL-17通常是指IL-17A，它和IL-17F因子的活性最強。機體內(nèi)大部分細胞都能產(chǎn)生IL-17。它可由一種獨特的CD4+T輔助細胞亞群所產(chǎn)生，也可由多種自有免疫細胞刺激產(chǎn)生［18-20］。IL-17的序列與其他細胞因子序列的非同源性原因，導致IL-17與其受體的應激反應有一套獨有的的信號傳遞系統(tǒng)。當IL-17受到刺激時，IL-17R與IL-17受體蛋白家族成員的中的Act1在特定區(qū)域發(fā)生結合，之后連續(xù)聚集轉化生長因子β激活酶1和TNF受體相關因子-6，應激活化下游的轉錄因子NF-κB［21］。TNF受體相關因子-6是在小鼠胚胎成纖維細胞中發(fā)現(xiàn)，TNF受體相關因子-6是在IL-17介導的N端激酶和NF-κB的激活通路上關鍵的信號分子［22］。E3泛素與IKB激酶通過連接酶相關聯(lián)，IKB激酶在參與IL-17誘導表達炎性分子的基因編碼有不可缺少的作用，它通過間接介導IL-17信號通路而發(fā)揮其相應功能［23］。IL-17為引發(fā)KOA炎癥反應和參與骨與軟骨損傷的重要因子之一。Chen等［24］通過ELISA檢測原發(fā)性KOA患者血清和滑液中IL-17濃度并結合MRI軟骨病變分級評估膝關節(jié)損害程度，研究結果顯示膝關節(jié)病情嚴重程度與IL-17濃度呈正比，IL-17濃度越高，膝關節(jié)骨性關節(jié)炎病情越重，表明滑液中IL-17的濃度可以作為反映KOA嚴重程度和進展的生化指標，潘勇等［25］也得到了類似的結果。

4 IL-18

IL-18最初被發(fā)現(xiàn)是一種增強抗CD3刺激的Th1細胞產(chǎn)生干擾素-γ的因子，尤其是在存在IL-12的情況下，在用銀加IL-12刺激后，T細胞發(fā)展成表達Th1細胞的IL-18受體，從而增加干擾素-γ的產(chǎn)生，以響應IL-18刺激。β-三葉草型空間結構是其信號通路［26］。最原始的IL-18由無活性的前體分子合成，當出現(xiàn)炎癥激活IL-1β轉化酶后，酶作用于前體分子上Asp-X位置，產(chǎn)生了有活性的細胞因子［27］。IL-18的受體為同源二聚體，由具有結合作用的α鏈和僅負責信號傳導的β鏈構成，這兩條鏈在IL-18的信號傳導過程中都是不可或缺的［28］。IL-18在膝關節(jié)腔內(nèi)分布廣泛，IL-18通過誘導T淋巴細胞作用于單核細胞使TNF-α升高和產(chǎn)生干擾素-γ，在關節(jié)液中的IL-6、一氧化氮和前列腺素E2經(jīng)過干擾素-γ的刺激，最終導致KOA進一步加重［29］。有研究發(fā)現(xiàn)［30，31］，KOA的病情嚴重程度與IL-18值呈正比。陳瓊等［32］通過檢測KOA患者血清中IL-18水平，證實了IL-18在關節(jié)軟骨破壞和滑膜炎癥有至關重要的作用且阻斷IL-18通路可改善KOA。

5 小結

KOA是中老年患者中最常見的慢性關節(jié)疾病之一，并且是慢性疼痛和殘疾的重要原因。Georgiev等［33］確定了KOA的六大類可改變因素：肥胖和超重、合并癥、職業(yè)因素、身體活動、生物力學因素和飲食與營養(yǎng)，但其具體的發(fā)病機制目前仍尚未完全明確。KOA的病情進展緩慢且無法完全治愈，其最終治療方案為全膝關節(jié)置換術，這是目前最主要的一種治療后期KOA的外科手術方法。但由于全膝關節(jié)置換術伴隨有相關的并發(fā)癥和漫長的康復過程，臨床醫(yī)師正試圖在手術前通過多種非手術方式來控制KOA的癥狀。這些方法包括使用抗炎藥物、物理療法、皮質(zhì)類固醇注射和黏性補充劑。

近年來，通過降低白細胞介素類致炎因子濃度來治療KOA的研究取得了較大進展。大黃酸具有明顯的抗炎作用，可有效抑制炎癥反應和調(diào)節(jié)機體代謝異常的IL-1、IL-1β、IL-1RA、IL-6濃度［34］，雙醋瑞因主要成分就是大黃酸，在臨床中使用可以持續(xù)發(fā)揮消炎、止痛的作用，從而有效緩解和改善患者的關節(jié)癥狀和功能活動［35］。

IL-1、IL-6促炎因子作用增強，引起MMPs和TIMPs失衡，導致細胞外基質(zhì)降解在膝關節(jié)骨性關節(jié)炎病變過程中發(fā)揮重要作用。IL-6是重要的促炎因子之一，在TNF-α和IL-1誘導下由單核巨噬細胞產(chǎn)生，能夠刺激軟骨基質(zhì)的分解。IL-6還能刺激IL-1的產(chǎn)生，從而促進MMPs的生成，抑制蛋白聚糖、軟骨糖蛋白的合成，促進細胞外基質(zhì)降解，加速關節(jié)及軟骨破壞。TNF受體相關因子-6是激活IL-17通路上的關鍵信號分子。IL-18通過使TNF-α升高和產(chǎn)生干擾素-γ，在關節(jié)液中的IL-6、一氧化氮和前列腺素E2經(jīng)過干擾素-γ的刺激，最終導致KOA的病情進一步加重。

綜上所述，白細胞介素類致炎因子與KOA關系密切，基于此，未來的研究工作應當從以下兩方面開展：一方面，應當從白細胞介素類致炎因子中篩選出對KOA的靈敏度和特異度高的白介素，針對篩選出的白介素進一步做大量的臨床實驗數(shù)據(jù)研究，探求白介素濃度與KOA的關系以更精準的評估KOA的嚴重程度，從而為KOA患者提供最佳的治療方案；另一方面，應著重從細胞分子學水平來研究本病，從關節(jié)內(nèi)軟骨細胞的增殖與凋亡，軟骨基質(zhì)的代謝及細胞因子調(diào)控的信號傳導通路入手著手，進一步深入探討及研究其發(fā)病的詳細機制和具體作用機理，為臨床上治療膝關節(jié)骨性關節(jié)炎提供新的靶點和方向。