李晨，何文，杜麗娟，寧彬，張紅霞，程令剛

1. 北京醫(yī)院（國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心） 超聲科，北京 100730；2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院 超聲科，北京 100070

引言

頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄或閉塞是缺血性腦卒中最重要的病因及危險(xiǎn)因素之一，每年發(fā)生率高達(dá)20%～30%，而部分頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄或閉塞患者臨床癥狀并不顯著。經(jīng)顱超聲灌注成像（Transcranial Ultrasound Perfusion Imaging，UPI）是一種經(jīng)顱超聲造影檢查方法，能夠檢測(cè)顱內(nèi)微循環(huán)血流量，定性或半定量評(píng)估腦灌注狀態(tài)。目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)于頸內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞患者的腦組織血流灌注情況，特別是對(duì)于低機(jī)械指數(shù)的UPI 研究尚少[1-2]，而經(jīng)顱評(píng)估腦組織灌注情況甚少[3-6]，本研究想要進(jìn)一步探討UPI 發(fā)現(xiàn)早期顱內(nèi)低灌注的可行性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

隨機(jī)選擇2013 年7 月至2014 年3 月經(jīng)DSA 證實(shí)的無(wú)癥狀性或癥狀性較輕的一側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞患者55 例，其中男50 例，女5 例，年齡32～79 歲，平均（59.6±10.7）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)[7]：① 經(jīng)DSA 證實(shí)頸內(nèi)動(dòng)脈（Internal Carotid Artery，ICA）起始處重度狹窄，狹窄率≥70%，對(duì)側(cè)無(wú)狹窄或狹窄率＜50%；② 所有患者的改良的Rankin 評(píng)分（Modified Rankin Scale，mRS）評(píng)分≤2；③ 所有接受超聲造影的患者均在造影前簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 經(jīng)DSA 證實(shí)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄者；② 患有急性腦梗死或既往有陳舊性梗死灶者；③ 伴有顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形以及顱內(nèi)占位性病變；④ 后循環(huán)缺血或頸性眩暈者。

1.2 方法

超聲檢查均由1 名超聲醫(yī)師及1 名護(hù)士操作完成，圖像分析由另1 名超聲醫(yī)師獨(dú)立完成，2 名醫(yī)師均不知情DSA 檢查結(jié)果。由1 名神經(jīng)放射醫(yī)生對(duì)基底節(jié)層面的CT灌注成像（Computed Tomography Perfusion，CTP）圖像進(jìn)行分析。改醫(yī)師不知情DSA 及UPI 結(jié)果。所有患者行超聲造影檢查應(yīng)與CTP 檢查相差＜24 h。

1.2.1 經(jīng)顱超聲造影檢查

采用PHILIP IU22 彩色超聲診斷儀，經(jīng)顱探頭S5-1，頻率1.5～3.0 MHz?；颊叱恃雠P位，頭轉(zhuǎn)向一側(cè)，將探頭緊貼于顳窗軸向掃查，顯示第三腦室平面。該標(biāo)準(zhǔn)切面可清晰顯示同側(cè)基底節(jié)（包括豆?fàn)詈撕臀矤詈祟^部）以及丘腦等深部腦組織區(qū)。選定最佳標(biāo)準(zhǔn)切面后進(jìn)入超聲造影模式，選用隨機(jī)附置的TCD-Contrast 灌注成像技術(shù)，MI 設(shè)定為0.17，幀頻為15 Hz，經(jīng)肘靜脈團(tuán)注造影劑2.5 mL/次，立即注入10 mL 生理鹽水，注射造影劑的同時(shí)啟動(dòng)超聲儀內(nèi)置計(jì)時(shí)器，觀察45 s，觸發(fā)高M(jìn)I 連續(xù)重復(fù)10 次爆破（MI設(shè)為1.32）瞬間完全破壞受檢區(qū)內(nèi)腦組織內(nèi)造影劑微泡，儀器自動(dòng)轉(zhuǎn)換為低MI 實(shí)時(shí)超聲造影狀態(tài)，繼續(xù)觀察15 s，顯示受檢區(qū)腦組織內(nèi)造影劑微泡的再充盈過(guò)程[8]。所有受試者先觀察一側(cè)顱內(nèi)組織血流灌注情況，15 min 后待造影劑在腦微循環(huán)中代謝后，應(yīng)用相同方法觀察對(duì)側(cè)顱內(nèi)灌注情況。超聲造影完成后，將高M(jìn)I 連續(xù)爆破的圖像作為本底圖像，選取雙側(cè)的標(biāo)準(zhǔn)切面下相同部位所顯示的基底節(jié)作為感興趣區(qū)（Region of Interest，ROI），手動(dòng)包繞并將爆破前45 s 和爆破后15 s 分別繪制時(shí)間-強(qiáng)度曲線，重復(fù)勾畫(huà)兩次基底節(jié)區(qū)，獲取雙側(cè)ROI 的超聲灌注參數(shù)[達(dá)峰時(shí)間（Time to Peak Enhancement，TPE）、造影劑局部充填速度（β）、局部蓄積最大微泡量（A）以及局部組織血流量（A×β）]的平均值[9-10]，并對(duì)雙側(cè)的ROI 參數(shù)值進(jìn)行定量分析。采用內(nèi)置QLAB-ROI 時(shí)間-強(qiáng)度曲線分析軟件自動(dòng)描記，將每幀靜態(tài)圖時(shí)間、灰度值輸入EXCEL，繪制兩側(cè)時(shí)間-強(qiáng)度曲線。

1.2.2 CTP檢查

采用西門子SOMATOM Sensation 16 多層螺旋CT 機(jī)或GE Discovery CT750HD64 排螺旋CT 機(jī)。選取與UPI 中的ROI 范圍一致的ROI。采用鏡像對(duì)稱方法測(cè)量患側(cè)和對(duì)側(cè)的腦血容量（Cerebral Blood Volume，CBV）、腦血流量（Cerebral Blood Flow，CBF）、平均通過(guò)時(shí)間（Mean Transit Time，MTT）的平均值。重復(fù)勾畫(huà)2 次ROI，取灌注參數(shù)的平均值，并對(duì)選取ROI 的參數(shù)值進(jìn)行分析。

1.2.3 UPI與CTP參數(shù)之間的關(guān)系

UPI 補(bǔ)給動(dòng)力學(xué)再灌注的成像原理是將造影劑微氣泡作為示蹤劑，通過(guò)分析微循環(huán)血管容積（A）以及微循環(huán)血流速度（β）來(lái)評(píng)價(jià)組織局部微循環(huán)血流量（A×β），因此UPI 參數(shù)中A、β 以及A×β 均與CTP 參數(shù)中CBF 相對(duì)應(yīng)，CTP 參數(shù)MTT 主要反映對(duì)比劑通過(guò)ROI 毛細(xì)血管的時(shí)間，UPI 參數(shù)TPE 代表造影劑達(dá)到觀察區(qū)域內(nèi)的造影劑強(qiáng)度達(dá)到最大的時(shí)間間期，二者參數(shù)基本對(duì)應(yīng)[11]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）來(lái)表示，采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)比較UPI 獲得患側(cè)與健側(cè)參數(shù)。對(duì)UPI 各灌注參數(shù)繪制ROC 曲線，分析確定最佳臨界點(diǎn)，并計(jì)算準(zhǔn)確度、靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值以及陰性預(yù)測(cè)值。檢驗(yàn)顯著性取α=0.05，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 UPI結(jié)果

患側(cè)基底節(jié)區(qū)達(dá)峰時(shí)間較健側(cè)平均延長(zhǎng)2.09 s，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；患側(cè)基底節(jié)ROI 微循環(huán)血流速度β 慢于健側(cè)，患側(cè)的局部組織血流量A×β 小于健側(cè)，兩者差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。患側(cè)與健側(cè)的微循環(huán)血管容積A 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05（表1 和圖1）。

表1 UPI檢查中患側(cè)與健側(cè)基底節(jié)區(qū)參數(shù)比較

2.2 UPI對(duì)顱內(nèi)血流灌注檢查的ROC曲線分析

以CTP 作為參考標(biāo)準(zhǔn)[11-12]，將UPI 各參數(shù)采用ROC曲線分析UPI 這種檢查方法對(duì)顱內(nèi)血管灌注檢查的應(yīng)用價(jià)值，分析確定最佳臨界點(diǎn)，并計(jì)算最佳臨界點(diǎn)下各參數(shù)的準(zhǔn)確度、靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值以及陰性預(yù)測(cè)值（圖2）。

圖1 UPI中患側(cè)與健側(cè)時(shí)間-強(qiáng)度曲線

圖2 UPI檢查各參數(shù)的ROC曲線圖

參數(shù)β 所得的ROC 曲線中曲線下面積（Area Under the Curve，AUC）為0.681，所得的最佳臨界點(diǎn)為1.07 時(shí)，準(zhǔn)確度為66.4%，靈敏度為70.9%，特異度為61.8%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值68.0%，陰性預(yù)測(cè)值65.0%（表2）。

表2 UPI檢查各參數(shù)的ROC曲線分析

參數(shù)TPE 所得的ROC 曲線中AUC 為0.646，最佳臨界點(diǎn)為22.10 時(shí)，準(zhǔn)確度為65.6%，靈敏度為63.6%，特異度為67.3%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值66.0%，陰性預(yù)測(cè)值64.9%。參數(shù)A×β 所得的ROC 曲線中AUC 為0.626，最佳臨界點(diǎn)為1.07，靈敏度為85.5%，特異度為41.8%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為74.2%。參數(shù)A 的ROC 曲線所得的AUC 為0.561（P＞0.05），最佳臨界點(diǎn)為3.37，特異度為78.2%，靈敏度為41.8%。

3 討論

本研究顯示，爆破后再灌注成像無(wú)法明確分辨腦組織低灌注區(qū)。分布于腦表面和腦實(shí)質(zhì)的微動(dòng)脈、微靜脈和毛細(xì)血管共同構(gòu)成了微血管密度。腦表面的血管網(wǎng)不僅形式多變，而且具有豐富的吻合支，這些吻合支往往直接來(lái)源于腦表面的中動(dòng)脈和小動(dòng)脈，如軟腦膜吻合支是大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈及大腦后動(dòng)脈皮層末梢在軟腦膜內(nèi)形成的血管網(wǎng)。與心肌相似，腦組織微循環(huán)中毛細(xì)血管占了很大比例（約為1000/mm3）[13]。由于微動(dòng)脈具有平滑肌，能夠及時(shí)進(jìn)行肌源性反應(yīng)調(diào)節(jié)，隨著微動(dòng)脈阻力的不斷變化，使得毛細(xì)血管的壓力保持恒定[14-15]。毛細(xì)血管無(wú)舒縮功能，因此無(wú)論毛細(xì)血管數(shù)量多少，只能通過(guò)征募或去征募的方式，來(lái)調(diào)節(jié)毛細(xì)血管的密度增大或減少。造影劑微泡經(jīng)爆破后再灌注的過(guò)程中，直徑較大的側(cè)裂血管較毛細(xì)血管的再充盈過(guò)程更為迅速，因此微血管密度的變化與局部毛細(xì)血管的數(shù)量或血管直徑均有直接關(guān)系。而爆破增強(qiáng)再灌注成像實(shí)際上代表了血容量的增強(qiáng)的變化而非流速的變化，流速與灌注關(guān)系更為密切，當(dāng)血管發(fā)生狹窄時(shí)，進(jìn)入組織中的血流量減慢，當(dāng)組織中的血管床被完全充填時(shí)，就很難鑒別雙側(cè)的差別。

Bolognese 等[8]研究表明，在鑒別顱內(nèi)低灌注和正常腦組織之間，參數(shù)β 與彈丸動(dòng)力學(xué)中的參數(shù)達(dá)峰時(shí)間同樣敏感。Rim 等[16]通過(guò)行犬顱骨鉆孔術(shù)后研究發(fā)現(xiàn)，參數(shù)微循環(huán)血管容積A 和微循環(huán)血流速度β 均與CBF 密切相關(guān)[17]。本研究中參數(shù)β 和局部組織血流量A×β 均得到了較為一致的結(jié)果，但雙側(cè)的參數(shù)A 未見(jiàn)明顯差異。經(jīng)CTP 證實(shí)，本研究中CBV 的變化不一，多數(shù)患者CBF 呈正?；蜉p度升高，部分CBF 減低，當(dāng)CBV 變化時(shí)，腦組織內(nèi)的毛細(xì)血管則通過(guò)招募或非招募的方式使得毛細(xì)血管密度進(jìn)行相應(yīng)的變化，即微血管密度A 會(huì)隨著CBV 的變化而發(fā)生細(xì)微的改變，因此，即使排除兩側(cè)顱骨的厚度不同所導(dǎo)致的雙側(cè)透聲窗不一致，雙側(cè)的微血管容積A 可能仍無(wú)差異。

本研究中，參數(shù)β、A、A×β 以及TPE 的ROC 曲線所得的AUC 分別為0.681、0.561、0.626、0.646，其中A 的ROC 曲線的AUC 較小，與AUC=0.5 比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即參數(shù)A 無(wú)診斷意義。而其他三個(gè)參數(shù)的曲線下面積與AUC=0.5 比較，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即β、A×β 以及TPE 這三個(gè)參數(shù)均具有診斷意義。其中參數(shù)β 的準(zhǔn)確度最高為66.4%，陰性預(yù)測(cè)值也較高為65.0%，參數(shù)A×β 的靈敏度最高為85.5%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值也較高為74.2%，參數(shù)TPE的特異度最高為67.3%，但實(shí)際上，這三個(gè)參數(shù)的AUC 均小于0.7，表示其診斷的準(zhǔn)確性較低。與采用相同灌注方法對(duì)16 例急性缺血性卒中的研究相比，Kern 等[11]研究顯示，β 以及TPE 的ROC 曲線中的AUC 分別為0.86 和0.79，均大于0.7，該差異考慮可能與樣本量過(guò)小以及研究對(duì)象的不同有關(guān)，而后Bolognese 等[8]繼該研究擴(kuò)大樣本量后，β 和TPE 的ROC 曲線中的AUC 分別為0.7 和0.66，與本研究中這兩個(gè)參數(shù)所得的AUC 均相近。有研究表明[18-19]，60%頸動(dòng)脈狹窄所導(dǎo)致的缺血性卒中是由于血流動(dòng)力學(xué)障礙引起的，而頸動(dòng)脈狹窄只是引起腦血流動(dòng)力學(xué)異常的一個(gè)誘因，是否會(huì)發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)損害，還取決于側(cè)支循環(huán)建立的情況，因此即使是完全閉塞，若有充分的側(cè)支循環(huán)，血流動(dòng)力學(xué)也可保持正常。超聲造影劑是通過(guò)血池顯像的，即紅細(xì)胞所在的地方，造影劑微泡就能夠到達(dá)，并且可在血管內(nèi)完整存留而不易外滲入血管間隙，這是超聲造影劑以及超聲造影的優(yōu)勢(shì)，而CTP 的碘造影劑是通過(guò)高壓注射器注射的，需要一定的壓力和注射流率，并且存在著容易外滲入血管間隙的缺陷，引起造影劑的損耗，當(dāng)頸內(nèi)動(dòng)脈伴有重度狹窄或閉塞時(shí)，遠(yuǎn)段顱內(nèi)血管所供應(yīng)部分腦組織的血流較為緩慢，由于遠(yuǎn)段壓力過(guò)低，導(dǎo)致造影劑可能無(wú)法完全進(jìn)入細(xì)小的血管[20]，即當(dāng)CTP 表現(xiàn)為顱內(nèi)的低灌注區(qū)時(shí)，UPI 所表現(xiàn)的相應(yīng)部位的顱內(nèi)低灌注區(qū)可能并不明顯。因此，從這一點(diǎn)來(lái)看，對(duì)于發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)低灌注區(qū)，CTP可能會(huì)比UPI 更加敏感，但CTP 是否會(huì)高估顱內(nèi)低灌注，還有待今后進(jìn)一步證實(shí)。從這一點(diǎn)來(lái)看UPI 各參數(shù)對(duì)于診斷顱內(nèi)低灌注的準(zhǔn)確性就受到了一定程度的影響。

綜上所述，UPI 可定量評(píng)價(jià)頸內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞患者的腦組織血流灌注情況，達(dá)峰時(shí)間較對(duì)側(cè)延長(zhǎng)，微循環(huán)血流速度β 慢于對(duì)側(cè)，局部組織血流量A×β 低于對(duì)側(cè)，考慮顱內(nèi)粗在低灌注；當(dāng)β＜1.07/s，或A×β＜1.07 dB/s，或TPE＞22.10 s 時(shí)，提示存在低灌注。