劉彩彩，凌浩，馮士杰，左佳，桂志國(guó)，丁婷，尚禹

中北大學(xué) 生物醫(yī)學(xué)成像與影像大數(shù)據(jù)山西省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山西 太原 030051

引言

早在1876 年，Mayer[1]就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了在血壓中存在0.1 Hz 左右的自發(fā)低頻振蕩（Spontaneous Low-Frequency Oscillation， LFOs）。因此，這一血壓波動(dòng)被命名為“邁耶波”。Nilsson 等[2]認(rèn)為這種波源自于心血管系統(tǒng)中壓力反射的作用。Diehl 等[3]通過(guò)經(jīng)顱多普勒超聲（Transcranial Doppler Ultrasound，TCD）檢測(cè)的大腦中動(dòng)脈腦血流（Cerebral Blood Flow，CBF）速度，Katura 等[4]通過(guò)近紅外光譜測(cè)量的腦組織血氧飽和度以及Biswal 等[5]通過(guò)功能性MRI 定量測(cè)量的腦血氧水平依賴性信號(hào)都陸續(xù)觀察到了LFOs。盡管LFOs 在CBF 動(dòng)力學(xué)中的起源仍不清楚，但研究發(fā)現(xiàn)在相同的低頻范圍內(nèi)大腦顯示出肌原性、代謝性和神經(jīng)源性，這些特性以前被證明都是由交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)主導(dǎo)的，在血壓波動(dòng)期間，它們是維持CBF 恒定的主要機(jī)制，也就是所謂的大腦自動(dòng)調(diào)節(jié)。因此，動(dòng)脈血壓的LFOs 與CBF 動(dòng)力學(xué)關(guān)系的研究揭示了以血壓波動(dòng)為基礎(chǔ)的CBF 控制機(jī)制和神經(jīng)認(rèn)知功能，例如， Reinhard 等[6]發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈狹窄患者的大腦平均血流速度和動(dòng)脈血壓中的LFOs 具有一定聯(lián)系。

在LFOs 的研究中，通過(guò)手指體積描繪法監(jiān)測(cè)血壓數(shù)據(jù)的Finapres Medical Systems（FMS）血壓監(jiān)測(cè)儀，也被廣泛應(yīng)用于成人自主神經(jīng)功能的研究，應(yīng)用FMS 可以無(wú)創(chuàng)地連續(xù)測(cè)量手指的血壓，是可靠的動(dòng)脈測(cè)量的替代方法。在CBF 測(cè)量方面，目前臨床上使用的方法主要是TCD[7]和磁共振動(dòng)脈自旋標(biāo)記灌注成像（Arterial Spin-Labeled MRI，ASL-MRI）[8]。TCD 主要是測(cè)量顱內(nèi)主干動(dòng)脈血管的血流，但是不能反映微血管網(wǎng)絡(luò)的血流，ASL-MRI 可以得到腦組織深部的血流信息，但該技術(shù)儀器昂貴，并且不容易進(jìn)行連續(xù)的測(cè)量。近年來(lái)，一種較新的血流測(cè)量技術(shù)得到了快速的發(fā)展，稱為近紅外漫射光相關(guān)譜技術(shù)（Near-Infrared Diffuse Correlation Spectroscopy，NIR-DCS）[9-11]。DCS 是利用近紅外光作為探測(cè)手段，但主要考察的是紅細(xì)胞在組織內(nèi)的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)對(duì)光場(chǎng)散射的影響。相對(duì)于傳統(tǒng)的DOS 技術(shù)（將血細(xì)胞看作靜止的光子吸收和散射體），DCS 被稱為是一種“動(dòng)態(tài)”的近紅外光技術(shù)[12]。在本研究中，我們利用自行研發(fā)的DCS 儀器以及Finometer 儀器同時(shí)測(cè)量10名健康受試者在70°頭上位傾斜（Head-Up-Tilting，HUT）期間的CBF 和血壓，通過(guò)使用頻譜分析，比較在不同體位血流和血壓LFOs，以及這兩個(gè)變量之間的關(guān)系，為今后腦疾病的評(píng)估提供了一種新方法。

1 材料與方法

1.1 DCS血流測(cè)量原理

當(dāng)使用DCS 技術(shù)檢測(cè)組織血流時(shí)，通常將近紅外光源和探測(cè)器的光纖都放置于待測(cè)人體組織的表面同一側(cè)（稱為反射式測(cè)量，圖1a），光源與探測(cè)器距離設(shè)置為幾毫米到幾厘米不等。激光光源產(chǎn)生的近紅外光通過(guò)光纖入射到組織中（圖1b）。

圖1 DCS血流測(cè)量實(shí)物圖（a）與原理流程圖（b）

根據(jù)擴(kuò)散理論，高度散射的生物組織中光子傳輸?shù)恼麄€(gè)過(guò)程可視為擴(kuò)散過(guò)程。具體地說(shuō)，一些光子可能被包括血紅蛋白和水在內(nèi)的組織吸收，而更多的光子則被包括細(xì)胞膜、細(xì)胞器和細(xì)胞核在內(nèi)的組織散射體散射。最終只有少數(shù)光子可以散射回組織表面，采集到的光子經(jīng)由單模光纖被單光子探測(cè)器（SPCM-780-13-FC，Excelitas，加拿大）計(jì)數(shù)，最終輸出的TTL 信號(hào)被數(shù)字相關(guān)器（flex05-8ch，Correlator，美國(guó)）接收，并對(duì)光強(qiáng)做自相關(guān)運(yùn)算，最終得到非歸一化的光強(qiáng)時(shí)間自相關(guān)函數(shù)G2(τ)。歸一化的G2(τ)函數(shù)[g2(τ)]與光場(chǎng)時(shí)間自相關(guān)函數(shù)g1(τ)滿足Siegert 關(guān)系。未歸一化的g1(τ)函數(shù)[G1(τ)]滿足擴(kuò)散相關(guān)方程。通常，在特定的邊界條件（如半無(wú)限）下，從擴(kuò)散相關(guān)方程中分析提取血流指數(shù)（Blood Flow Index，BFI）值即血流的動(dòng)態(tài)信息。

1.2 DCS用于CBF測(cè)量

該DCS 技術(shù)利用光場(chǎng)散射的物理特性，需要使用長(zhǎng)相干（相干長(zhǎng)度大于5 m）的紅外激光器（DL-785-120-so，Crystalaser，美國(guó)）作為光源，并在使用連續(xù)波作為光源的情況下，測(cè)量由入射光引起的光斑強(qiáng)度的變化。光場(chǎng)強(qiáng)度的時(shí)間自相關(guān)函數(shù)為：

其中，E(t)是在時(shí)間t 處的電場(chǎng)強(qiáng)度，τ 是延遲時(shí)間，〈〉表示統(tǒng)計(jì)均值。

另一方面，G1(t,τ)的歸一化形式g1(t,τ)是接收的個(gè)體光子形成的光場(chǎng)自相關(guān)函數(shù)的加權(quán)求和。本文中，我們利用蒙特卡羅模擬[13]來(lái)計(jì)算不同散射步長(zhǎng)光子的權(quán)重（即概率分布），從而得出總體光場(chǎng)的歸一化自相關(guān)函數(shù)：

這里，g1(τ)是散射體關(guān)于時(shí)間的自相關(guān)函數(shù)，它除了與介質(zhì)的散射參數(shù)有關(guān)外，還與介質(zhì)（散射體）的運(yùn)動(dòng)情況有關(guān)。其中，τ 是自相關(guān)函數(shù)的延遲時(shí)間，P(s)是被檢測(cè)到的光子步長(zhǎng)s 的歸一化分布，k0為傳播媒介中的光的波向量（k0=2πn/λ，n 是散射體相對(duì)于空氣的折射率，λ是光波的波長(zhǎng)），l*是光子從起點(diǎn)到離開(kāi)組織的總路徑長(zhǎng)度，其值等同于（是介質(zhì)的散射系數(shù)），s 為子步長(zhǎng)?！处2(τ)〉是運(yùn)動(dòng)著的散射體的均方位移，表示當(dāng)運(yùn)動(dòng)時(shí)間為τ 時(shí)，所有散射體粒子距初始點(diǎn)的距離的平方值。均方位移有多種不同的形式，我們通常認(rèn)為散射體內(nèi)部的粒子做布朗運(yùn)動(dòng)，這種運(yùn)動(dòng)模型可以與實(shí)驗(yàn)所得數(shù)據(jù)相匹配，此時(shí)，〈Δr2(τ)〉=6DBτ，DB是有效散射率，單位為cm2/s。實(shí)際上，并不是所有的散射體都在運(yùn)動(dòng)，所以引入了參數(shù)α，α 是運(yùn)動(dòng)著的散射體相對(duì)于全部的散射體的比率，此時(shí)，對(duì)DCS 而言，散射體的均方偏移的運(yùn)動(dòng)模型變?yōu)椤处2(τ)〉=6αDBτ，αDB即為生物組織中的BFI[14-15]。

1.3 Finometer用于MAP測(cè)量

該無(wú)創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)連續(xù)檢測(cè)儀（Portapres，F(xiàn)MS 公司，荷蘭），即便攜式FMS 被廣泛應(yīng)用于成人自主神經(jīng)功能的研究，利用FMS 可以無(wú)創(chuàng)地連續(xù)測(cè)量手指的血壓，是可靠的動(dòng)脈內(nèi)測(cè)量的替代方法。該設(shè)備基于光測(cè)壓系統(tǒng)，可以連續(xù)監(jiān)測(cè)手指動(dòng)脈壓力長(zhǎng)達(dá)24 h，并通過(guò)BeatScope 軟件包分析得到搏動(dòng)的動(dòng)脈指壓。該儀器的整體佩戴方式如圖2 所示。

1.4 實(shí)驗(yàn)方案

10 位健康成年人（5 位男性和5 位女性）參與了本研究。受試者的平均年齡為（25±2）歲。近紅外光探頭放置于受試者前額，根據(jù)文獻(xiàn)[16]，體內(nèi)組織的光學(xué)特性分別設(shè)置為：吸收系數(shù)μa=0.10 cm-1，散射系數(shù)=8.0 cm-1。

圖2 便攜式FMS佩戴圖

HUT 是研究CBF 動(dòng)力學(xué)響應(yīng)的較為理想試驗(yàn)方案，因?yàn)樵摲N體位變化可以促進(jìn)人體生理狀態(tài)的顯著變化[17]。檢測(cè)前，受試者平躺在試驗(yàn)床（試驗(yàn)床可調(diào)整傾斜角度）上。研究人員使用醫(yī)用酒精棉為受試者擦拭額頭待檢測(cè)區(qū)域，并調(diào)整好接觸式DCS 系統(tǒng)與Finometer 儀器，用醫(yī)用膠布與繃帶將光學(xué)探頭固定在被測(cè)組織表面，并保持黑暗環(huán)境。開(kāi)始對(duì)受試者的額頭進(jìn)行血流、手指進(jìn)行血壓數(shù)據(jù)采集，用時(shí)60 s。前期數(shù)據(jù)采集結(jié)束后，研究人員將調(diào)整試驗(yàn)床傾斜角度，從平行于地面起緩慢調(diào)整（足部向下，頭部向上）到與地面成70°夾角位置，用時(shí)30 s。在傾斜狀態(tài)下，檢測(cè)該過(guò)程額頭區(qū)域的血流情況并進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，用時(shí)150 s。傾斜檢測(cè)完成后，調(diào)整試驗(yàn)床到起始位置，用時(shí)30 s。平躺狀態(tài)下繼續(xù)測(cè)量90 s。取下光學(xué)探頭與Finometer 儀器，結(jié)束試驗(yàn)。在此試驗(yàn)期間，若受試者發(fā)生任何不適，立即終止測(cè)試。

2 結(jié)果

2.1 血壓信號(hào)低頻分析

我們利用Welch 平均功率圖法返回信號(hào)x 的功率譜密度（Power Spectral Density，PSD）。在信息處理過(guò)程中，x被分成8 段，重疊率為50%的片段。每個(gè)片段上添加一個(gè)hamming 窗。利用這種修正后的周期圖法來(lái)對(duì)PSD 進(jìn)行估計(jì)。當(dāng)x 不能剛好分為滿足50%重疊的8 個(gè)片段，為了實(shí)現(xiàn)功能，函數(shù)會(huì)對(duì)x 的長(zhǎng)度進(jìn)行相應(yīng)地自動(dòng)裁剪。

利用此方法對(duì)HUT 過(guò)程中的血流和血壓數(shù)據(jù)進(jìn)行頻譜分析，我們捕獲了該過(guò)程下的血流動(dòng)力學(xué)的低頻振蕩信號(hào)，此信號(hào)頻率為0.1 Hz 左右（邁耶波帶0.04～0.15 Hz）。圖3所示為血流頻率-功率譜密度分布，圖4 所示為血壓頻率-功率譜密度分布。這里的橫坐標(biāo)為信號(hào)頻率，縱坐標(biāo)的值均為10×log10(PSD)。

2.2 HUT過(guò)程中血流血壓的數(shù)據(jù)分析

本研究測(cè)量了10 名受試者，得到如圖5、6 所示曲線圖，分別為三種生理狀態(tài)下所測(cè)得的血壓和血流的生理參數(shù)。第一階段：靜息平躺狀態(tài)，時(shí)長(zhǎng)60 s；第二階段：頭上位70°傾斜（足部向下，頭部向上，與地面成70°夾角的傾斜狀態(tài)）時(shí)長(zhǎng)30 s；第三階段：由傾斜狀態(tài)恢復(fù)平躺狀態(tài)，時(shí)長(zhǎng)90 s。

從圖5 和圖6 中我們可以看出，在三種狀態(tài)下，測(cè)得參數(shù)數(shù)據(jù)較穩(wěn)定，數(shù)值在一定范圍內(nèi)波動(dòng)，只是在各個(gè)階段過(guò)渡期間，隨著人體生理狀態(tài)改變時(shí)，所測(cè)參數(shù)也發(fā)生顯著變化。如人體由平躺變?yōu)閮A斜時(shí)，由于重力作用，有部分血液蓄積于下肢，引起心率與舒張壓均有顯著升高，腦部血流量降低，如圖5 所示。另外，這項(xiàng)結(jié)果在相關(guān)實(shí)驗(yàn)中已得到證明[18]。而由傾斜狀態(tài)恢復(fù)至平躺狀態(tài)時(shí)，由于腦自動(dòng)調(diào)節(jié)功能，腦部血流量回升，恢復(fù)到先前水平。血壓是機(jī)體重要的生命體征之一，受心輸出量、外周血管阻力、循環(huán)血容量、血液粘滯度、動(dòng)脈壁彈性等因素影響，血壓值的測(cè)量受眾多因素影響，而體位變化就是其中一種。在該實(shí)驗(yàn)中，某一受試者的血壓變化趨勢(shì)如圖6 所示，平均動(dòng)脈壓在立位比在臥位血壓偏高；在相關(guān)研究中也有類似情況[19]。

圖3 血流頻率-功率譜密度分布

圖4 血壓頻率-功率譜密度分布

圖5 HUT狀態(tài)下的血流變化

圖6 HUT狀態(tài)下的血壓變化

為了進(jìn)一步驗(yàn)證血流與血壓信號(hào)的聯(lián)系，我們分別對(duì)體位變化過(guò)程中的上升階段與下降階段血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析。圖7 表示兩個(gè)過(guò)程中的血流和血壓的相關(guān)性分布情況。對(duì)于這10 組試驗(yàn)情況，其中頭部?jī)A斜上升過(guò)程中的血流和血壓二者平均相關(guān)性為79.11%，恢復(fù)平躺下降過(guò)程中的二者平均相關(guān)性為77.22%。因此，從測(cè)量數(shù)據(jù)可以反映出，在誘發(fā)階段產(chǎn)生的生理調(diào)節(jié)機(jī)制中，血流與血壓變化具有很大的相關(guān)性。

3 討論

利用近紅外漫射光技術(shù)檢測(cè)受試者在HUT 期間的腦部血流變化時(shí)，均在頭上位傾斜期間出現(xiàn)腦部血液供應(yīng)不足導(dǎo)致的CBF 下降，而在恢復(fù)平躺狀態(tài)時(shí)出現(xiàn)腦部血流回升的現(xiàn)象，在此期間，血壓也出現(xiàn)了一些變化；同時(shí)我們將采集到的血流和血壓信號(hào)進(jìn)行頻譜分析，均找到了～0.1 Hz的“邁耶波”信號(hào)，且在血流與血壓的變化關(guān)系中，我們發(fā)現(xiàn)二者具有很大的相關(guān)性。

圖7 HUT狀態(tài)下的血流血壓趨勢(shì)擬合圖

由于技術(shù)所限，目前常規(guī)的生理研究很少實(shí)現(xiàn)連續(xù)的CBF 測(cè)量。本文利用DCS 技術(shù)，考察了不同生理狀態(tài)下血流的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)反應(yīng)，并結(jié)合連續(xù)的血壓測(cè)量，較全面地分析了腦部血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)之間的聯(lián)系。今后，如果測(cè)量到更多的生理參數(shù)變化，將會(huì)對(duì)分析腦部功能調(diào)節(jié)機(jī)制具有重要的意義。

4 結(jié)論

在本研究中，我們應(yīng)用一種新型NIR-DCS 血流儀成功檢測(cè)了HUT 實(shí)驗(yàn)條件下的血流變化，同時(shí)也利用Finometer儀器檢測(cè)了這一過(guò)程中的血壓情況。我們發(fā)現(xiàn)在血壓中存在LFOs；同時(shí)我們還發(fā)現(xiàn)在誘發(fā)狀態(tài)下的血流和血壓的變化具有一定的相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)為78%?；诖搜芯堪l(fā)現(xiàn)，可以在未來(lái)的研究中針對(duì)腦疾病患者（例如頸動(dòng)脈狹窄、中風(fēng)、神經(jīng)認(rèn)知功能損害等）研究腦低頻振蕩信號(hào)LFOs，并定量評(píng)估它們的腦自我調(diào)節(jié)功能。這些關(guān)系可以更深入地了解到腦自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制和大腦疾病的病理分析。