王瑞青，馬航，李昊庭，史學(xué)濤，劉本源，季振宇

1. 空軍軍醫(yī)大學(xué) 軍事生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，陜西 西安 710032；2. 解放軍陸軍82集團(tuán)軍醫(yī)院 醫(yī)學(xué)工程科，河北 保定 071000

引言

乳腺癌是我國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，被稱為威脅女性健康的“頭號(hào)癌癥殺手”，并逐年呈有年輕化的趨勢(shì)[1]。由于術(shù)前新輔助化療（Neoadjuvant Chemotherapy，NAC）能夠降低腫瘤分期，提高保乳率，提供腫瘤對(duì)化療藥物的敏感信息[2-3]，已成為國際上普遍接受的針對(duì)局部晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[4]。如何及時(shí)、準(zhǔn)確地評(píng)估NAC療效是近年來的研究熱點(diǎn)之一。術(shù)后病理學(xué)雖然能夠準(zhǔn)確反應(yīng)癌灶的真實(shí)情況，但是較為滯后，并不能及時(shí)指導(dǎo)并調(diào)整NAC 方案。目前，用于NAC 療效評(píng)價(jià)的影像學(xué)設(shè)備主要有鉬靶X 線、超聲、核磁共振成像等，但是這些設(shè)備對(duì)于NAC 療效評(píng)價(jià)都有一定的局限性[5-7]，導(dǎo)致臨床上尚無NAC 療效評(píng)價(jià)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

乳腺電阻抗掃描（Electrical Impedance Scanning，EIS）成像技術(shù)是基于惡性腫瘤組織和正常乳腺組織以及良性腫瘤組織電導(dǎo)率的顯著性差異會(huì)使得均勻分布在乳腺組織內(nèi)的外加電壓（流）場(chǎng)產(chǎn)生畸變的原理，通過體表電極陣列無創(chuàng)測(cè)量及后續(xù)成像算法得到乳腺組織的二維阻抗圖，從而進(jìn)行乳腺癌檢測(cè)的一種生物電阻抗成像技術(shù)。由于NAC期間癌組織的特征變化主要體現(xiàn)在癌組織纖維化并產(chǎn)生破裂、導(dǎo)管內(nèi)侵襲性腫瘤成分消失等形態(tài)學(xué)變化以及NAC 產(chǎn)生的代謝和血管效應(yīng)等功能學(xué)改變，且功能性指標(biāo)往往先于形態(tài)學(xué)指標(biāo)（外形、輪廓等）改變[8-11]，因此，作為一種功能成像技術(shù)的EIS 成像技術(shù)對(duì)NAC 療效的早期評(píng)價(jià)具有潛在優(yōu)勢(shì)。近年來該技術(shù)在早期乳腺癌方面的研究和臨床試驗(yàn)表明，該技術(shù)對(duì)乳腺癌組織功能狀態(tài)變化及癌灶區(qū)供血狀態(tài)變化具有檢測(cè)敏感等優(yōu)勢(shì)[12-14]，但是這些研究主要是針對(duì)癌組織“有”或“無”的判斷，且選用的判別參數(shù)相對(duì)簡(jiǎn)單。而基于電阻抗掃描成像技術(shù)的乳腺癌NAC 療效評(píng)價(jià)的研究則要求在已探知確有癌組織的前提下，對(duì)癌組織的分期變化進(jìn)行研究。而關(guān)于EIS 檢測(cè)癌組織變化的能力以及相應(yīng)評(píng)價(jià)參數(shù)的研究，目前尚未見系統(tǒng)報(bào)道。

本研究利用課題組前期設(shè)計(jì)的精細(xì)化乳腺電阻抗仿真模型，通過改變模型中癌組織目標(biāo)體的電導(dǎo)率值和尺寸，來模擬NAC 作用下乳腺癌組織可能發(fā)生的功能學(xué)特征和形態(tài)學(xué)特征的改變，并對(duì)不同條件下EIS 檢測(cè)癌組織變化的能力進(jìn)行評(píng)估，最終得到衡量EIS 檢測(cè)癌組織變化的指標(biāo)。仿真結(jié)果能夠?yàn)榛贓IS 的NAC 療效評(píng)價(jià)提供理論指導(dǎo)。

1 精細(xì)化仿真模型的建立

1.1 乳腺EIS數(shù)學(xué)模型

圖1 為三維等效EIS 仿真模型。圖中Ω 為待測(cè)乳房，?Ω 為待測(cè)乳房的表面，Γ 為測(cè)量平面（檢測(cè)探頭與乳房皮膚的接觸面），γ 為激勵(lì)平面（胸大肌面）。

圖1 三維等效EIS仿真模型

在模型中激勵(lì)平面的電壓設(shè)置為V，檢測(cè)探頭中的檢測(cè)電極陣列和屏蔽環(huán)設(shè)定為地電勢(shì)，因而在激勵(lì)平面γ 和測(cè)量平面Γ 之間就會(huì)產(chǎn)生電場(chǎng)。根據(jù)電磁場(chǎng)理論，對(duì)于準(zhǔn)靜態(tài)場(chǎng)，麥克斯韋方程組可被簡(jiǎn)化為式(1)：

其中，?為散度，E 為電場(chǎng)強(qiáng)度，ρ 為體電荷密度，ε為介電常數(shù)。

結(jié)合邊界條件，待測(cè)乳房Ω 中任意一點(diǎn)r 處的電壓φ(r)滿足以下混合邊界方程組：

其中，σ=σ(r,ω)為檢測(cè)區(qū)域Ω 中點(diǎn)r 處組織的電導(dǎo)率，ε=ε(r,ω)為其介電常數(shù)，v 是邊界上的單位向量。若在Ω內(nèi)存在一個(gè)異常目標(biāo)體（如癌組織）D，則復(fù)電導(dǎo)率σ+iωε就需要改寫為式(3)：

本研究定義φin和φout分別為異常目標(biāo)體D 表面內(nèi)外電壓，τ1和τ2為異常目標(biāo)體D 外部和內(nèi)部組織的復(fù)電導(dǎo)率，g(r)為電流密度。則φ(r)滿足方程組(4)：

1.2 仿真模型設(shè)置與建立

依據(jù)以上數(shù)學(xué)模型，本研究選用多物理場(chǎng)建模與仿真軟件COMSOL Multiphysics 5.2 軟件進(jìn)行乳腺EIS 直流（AD/DC）物理場(chǎng)仿真。

COMSOL 直流（AD/DC）物理場(chǎng)分析可以分為以下三個(gè)步驟：① 前處理：建模；② 求解：施加電場(chǎng)并計(jì)算；③ 后處理：計(jì)算平均電流密度。

在前處理中，我們基于三維軟件（Mimics、Geomagic和CAD）以乳腺核磁共振掃描序列為圖像基礎(chǔ)構(gòu)建了乳腺三維幾何模型以及EIS 檢測(cè)電極陣列。其中，EIS 檢測(cè)電極陣列由14×14 個(gè)檢測(cè)電極單元構(gòu)成（圖2a），檢測(cè)電極單元依次按自左而右、自上而下遞增的順序編號(hào)，左上角、右上角和右下角檢測(cè)電極單元對(duì)應(yīng)的編號(hào)分別為1、14、196。檢測(cè)電極單元為正方形，邊長(zhǎng)為3 mm，兩單元間隔為1 mm，屏蔽環(huán)寬度為7 mm。在求解過程中，設(shè)定皮膚、脂肪、肌肉、腺體和檢測(cè)電極在頻率為1 kHz 下的電參數(shù)[15]，如表1 所示。設(shè)定檢測(cè)電極陣列的電壓為0，底部肌肉層施加的激勵(lì)電壓為1.5 V，其余表面設(shè)定為電絕緣；對(duì)模型進(jìn)行網(wǎng)格剖分并求解（圖2b）。在后處理中，利用MATLAB軟件對(duì)由COMSOL 仿真得到的檢測(cè)電極單元表面上的電流密度進(jìn)行均值運(yùn)算，得到了不同條件下的檢測(cè)電極陣列單元上各電極單元的平均電流密度值。

圖2 精細(xì)化乳腺EIS仿真模型

表1 頻率1 kHz下的仿真模型各部分組織的電導(dǎo)率和相對(duì)介電常數(shù)

2 方法

2.1 EIS系統(tǒng)檢測(cè)癌組織變化的能力評(píng)價(jià)指標(biāo)——SAN

根據(jù)EIS 原理，EIS 檢測(cè)結(jié)果反映了檢測(cè)電極陣列上局部電流擾動(dòng)的相對(duì)變化量。若待測(cè)乳房中存在高電導(dǎo)率的癌組織目標(biāo)體，則會(huì)導(dǎo)致檢測(cè)陣列上對(duì)應(yīng)區(qū)域的電流密度增加，對(duì)應(yīng)到二維灰度圖像上則是形成一個(gè)“亮斑”區(qū)（圖3）。由于“亮斑”區(qū)代表檢測(cè)電極陣列上電流密度增大的區(qū)域，其半高寬面積與檢測(cè)電極陣列單元總面積比值（Semi-Height Area Normalized，SAN）的大小與癌組織目標(biāo)體電導(dǎo)率及其在乳腺組織中的分布有關(guān)。SAN 值代表了EIS 系統(tǒng)對(duì)癌組織目標(biāo)體的檢測(cè)值，用于表征EIS 系統(tǒng)檢測(cè)癌組織變化的能力。

圖3 EIS檢測(cè)圖像和成像數(shù)值半高寬面積示意圖

在求解SAN 時(shí)，為了減小電極電場(chǎng)邊緣效應(yīng)對(duì)仿真結(jié)果的影響，我們首先對(duì)未放置癌組織目標(biāo)體時(shí)的背景模型進(jìn)行求解并得到了此時(shí)檢測(cè)電極陣列上各單元的平均電流密度分布值Jbackground(i,j)（單位：A/m2）；然后根據(jù)仿真設(shè)定條件，在背景模型中放入癌組織目標(biāo)體并計(jì)算得到此時(shí)檢測(cè)電極陣列上各單元的平均電流密度值Jtarget(i,j)；最后將Jtarget(i,j)與Jbackground(i,j)做差得到ΔJ(I,j)，表示癌組織目標(biāo)體引入后檢測(cè)電極陣列上各單元平均電流密度值的變化量。

本研究將SAN 的計(jì)算公式定義如式(5)：

其中，ΔJmax為檢測(cè)電極陣列單元上最大的平均電流密度值變化量，ΔJ(i,j)為檢測(cè)電極陣列上對(duì)應(yīng)單元的平均電流密度值變化量，n 為檢測(cè)電極陣列單元個(gè)數(shù)。

2.2 數(shù)據(jù)分析方法

根據(jù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，仿真求解并計(jì)算不同情況下的SAN（單位：AU）；隨后使用OriginPro 8 軟件對(duì)不同實(shí)驗(yàn)條件下測(cè)定的SAN 值進(jìn)行基于最小二乘估計(jì)的曲線擬合，得到SAN 隨實(shí)驗(yàn)條件變化的函數(shù)關(guān)系；最后分析得到適用于NAC 療效評(píng)價(jià)的EIS 檢測(cè)癌組織變化的指標(biāo)。

2.3 不同條件對(duì)EIS系統(tǒng)檢測(cè)值SAN的影響

研究表明，NAC 的有效作用會(huì)導(dǎo)致癌組織在形態(tài)學(xué)和功能學(xué)方面發(fā)生變化，而NAC 的無效作用則可能會(huì)導(dǎo)致疾病穩(wěn)定或疾病進(jìn)展[11-14]。因此，EIS 需要檢測(cè)的癌組織的變化主要是癌組織尺寸和電導(dǎo)率的變化。本研究設(shè)定癌組織為成像的目標(biāo)體，主要進(jìn)行以下仿真研究。

2.3.1 目標(biāo)體尺寸變化對(duì)EIS檢測(cè)值SAN的影響

由于NAC 一般適合臨床II、III 期的乳腺癌患者[16]，而這些患者癌組織的尺寸在20 mm 以上，III 乳腺癌患者的癌組織尺寸還在50 mm 以上。此外，有研究指出，癌組織的電導(dǎo)率是正常乳腺組織的幾倍到十幾倍[17]。同時(shí)，隨著NAC 的有效作用，癌組織包塊的退縮模式有向心性退縮、樹枝性退縮和未見明顯退縮。因此，設(shè)定目標(biāo)體初始尺寸為60 mm×60 mm×10 mm，電導(dǎo)率為0.5 S/m。考慮到乳房皮膚層和脂肪層的存在，癌組織到皮膚表面的最小距離為5 mm，設(shè)定目標(biāo)體深度（目標(biāo)體靠近檢測(cè)電極的面與檢測(cè)電極下表面的距離）為8 mm。實(shí)驗(yàn)時(shí)設(shè)定目標(biāo)體的長(zhǎng)和寬同時(shí)從60 mm 以等差數(shù)列變化至20 mm，公差為2 mm，目標(biāo)體的高度保持不變。對(duì)每種實(shí)驗(yàn)條件下的仿真模型進(jìn)行求解，用2.2 的數(shù)據(jù)分析方法評(píng)估EIS 檢測(cè)癌組織尺寸變化的能力。

2.3.2 目標(biāo)體電導(dǎo)率變化對(duì)EIS檢測(cè)值SAN的影響

仿真時(shí)設(shè)定目標(biāo)體深度（目標(biāo)體靠近檢測(cè)電極的面與檢測(cè)電極下表面的距離）為8 mm，尺寸為30 mm×30 mm×10 mm，初始電導(dǎo)率為1.6 S/m。實(shí)驗(yàn)時(shí)設(shè)定目標(biāo)體的電導(dǎo)率從1.6 S/m以等差數(shù)列變化至0.4 S/m，公差為0.1 S/m。對(duì)每種實(shí)驗(yàn)條件下的仿真模型進(jìn)行求解，用2.2的數(shù)據(jù)分析方法評(píng)估EIS檢測(cè)癌組織電導(dǎo)率變化的能力。

3 結(jié)果

3.1 EIS檢測(cè)目標(biāo)體尺寸變化能力

SAN 值隨目標(biāo)體尺寸變化關(guān)系曲線如圖4 所示。隨著目標(biāo)體尺寸逐漸減小，EIS 檢測(cè)值SAN 從最大值1 呈線性減小。圖4 中紅色曲線為SAN 值隨目標(biāo)體尺寸在20～60 mm 之間變化時(shí)的擬合曲線，其回歸方程可以表示為式(6)：

此時(shí)回歸模型的決定系數(shù)為0.9898。

電導(dǎo)率和深度相同但尺寸不同的目標(biāo)體對(duì)電場(chǎng)線的吸引程度不同，因而在檢測(cè)結(jié)果圖像上產(chǎn)生的“亮斑”區(qū)大小不同。尺寸較大的目標(biāo)體在圖像上產(chǎn)生的“亮斑”區(qū)較大，因而計(jì)算得到的SAN 值較大，其變化規(guī)律符合式(6)。

根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)和測(cè)量實(shí)際，本研究設(shè)定EIS 系統(tǒng)的檢測(cè)閾值為0.05，即只有當(dāng)SAN 前后的變化量ΔSAN≥0.05時(shí)，EIS 系統(tǒng)才能檢測(cè)到癌組織目標(biāo)體的變化。用該檢測(cè)閾值除以式(6)中的斜率b（b=0.023），即可得到在此閾值下EIS 系統(tǒng)所能檢測(cè)到的目標(biāo)體長(zhǎng)徑的最小變化量為2.17 mm。

圖4 SAN值隨目標(biāo)體尺寸變化關(guān)系曲線

3.2 EIS檢測(cè)目標(biāo)體電導(dǎo)率變化能力

SAN 值隨目標(biāo)體電導(dǎo)率變化關(guān)系曲線如圖5 所示。隨著目標(biāo)體電導(dǎo)率逐漸減小，EIS 檢測(cè)值SAN 基本呈線性減小。圖5中為對(duì)應(yīng)的擬合曲線，其回歸方程可以表示為式(7)：

圖5 SAN值隨目標(biāo)體電導(dǎo)率變化關(guān)系曲線

此時(shí)回歸模型的決定系數(shù)為0.9201。

深度和尺寸相同但電導(dǎo)率不同的目標(biāo)體對(duì)電場(chǎng)線的吸引程度不同，因而在檢測(cè)結(jié)果圖像上產(chǎn)生的“亮斑”區(qū)大小不同。電導(dǎo)率較大的目標(biāo)體在圖像上產(chǎn)生的“亮斑”區(qū)較大，因而計(jì)算得到的SAN 值較大，其變化規(guī)律符合式(7)。

當(dāng)EIS 系統(tǒng)的檢測(cè)閾值為0.05 時(shí)，用該檢測(cè)閾值除以式(7)中的斜率b=0.064，即可得到在此閾值下EIS 系統(tǒng)所能檢測(cè)到的目標(biāo)體電導(dǎo)率的最小變化量為0.78 S/m。

4 討論與結(jié)論

本研究基于前期研究的精細(xì)化乳腺電阻抗仿真模型，探究了EIS 系統(tǒng)檢測(cè)值SAN 與目標(biāo)體的尺寸和電導(dǎo)率的關(guān)系，并基于仿真數(shù)據(jù)擬合得到了對(duì)應(yīng)的擬合曲線和回歸方程，隨后根據(jù)NAC 期間癌組織尺寸和電導(dǎo)率可能的變化特點(diǎn)及范圍，最終得到了衡量EIS 檢測(cè)癌組織變化的指標(biāo)。

課題組前期使用探頭上的檢測(cè)電流增大值Iincrease來表征EIS 系統(tǒng)對(duì)于異常目標(biāo)體的識(shí)別能力[18]。該參數(shù)與目標(biāo)體尺寸呈二次函數(shù)關(guān)系而非單調(diào)性關(guān)系，且在本研究的探頭尺寸（7 cm×7 cm）下，該參數(shù)在目標(biāo)體尺寸為3 cm 時(shí)就達(dá)到最大值，因而無法用于表征NAC 期間EIS 系統(tǒng)檢測(cè)癌組織尺寸變化的能力。由此，本研究提出了一個(gè)歸一化的新參數(shù)——SAN，用于表示EIS 系統(tǒng)的檢測(cè)值。仿真結(jié)果表明，該參數(shù)與癌組織的尺寸和電導(dǎo)率變化均呈單調(diào)性關(guān)系，并且在癌組織尺寸為6 cm 時(shí)才達(dá)到最大值1。因此，該參數(shù)能夠表征NAC期間EIS系統(tǒng)檢測(cè)癌組織變化的能力。

國際抗癌聯(lián)盟于2000 年發(fā)布的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[19]（RECIST 標(biāo)準(zhǔn)）中指出，若基線病灶的長(zhǎng)徑總和縮小大于30%，則為部分緩解；若基線病灶的長(zhǎng)徑總和增大大于20%，則為疾病進(jìn)展。而本研究仿真結(jié)果表明，當(dāng)EIS 系統(tǒng)的檢測(cè)閾值為0.05 時(shí)，該系統(tǒng)能夠檢測(cè)到的癌組織尺寸的最小變化量為2.17 mm。若NAC 之前患者癌組織尺寸（長(zhǎng)徑）為3 cm，則當(dāng)癌組織尺寸（長(zhǎng)徑）增大或者縮小7.2%時(shí)，EIS 系統(tǒng)就可以檢測(cè)到差異。這表明EIS 系統(tǒng)的檢測(cè)靈敏度符合RECIST 標(biāo)準(zhǔn)，能夠用于NAC 的臨床療效評(píng)價(jià)。

總之，仿真結(jié)果表明EIS 系統(tǒng)能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)NAC 期間乳腺癌組織形態(tài)學(xué)和功能學(xué)變化的靈敏檢測(cè)，可用于NAC 的療效評(píng)價(jià)。后期主要開展能夠表征EIS 檢測(cè)值的評(píng)價(jià)參數(shù)研究，得到某個(gè)優(yōu)化指標(biāo)或者某幾個(gè)指標(biāo)的組合，以更好地表征NAC 期間EIS 系統(tǒng)檢測(cè)癌組織變化的能力。