張 強(qiáng)，王佳昱，劉 山，秦雪嬌，董艷紅

(1.華北理工大學(xué) 研究生院, 河北 唐山 063000; 2.河北省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 石家莊 050000; 3.河北醫(yī)科大學(xué)研究生院，河北 石家莊 050017)

經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)是一種重要的非侵入性腦刺激技術(shù)，30多年前由Barker等首次提出，利用外部磁場刺激，在腦內(nèi)誘發(fā)感應(yīng)電流刺激興奮組織，從而干預(yù)腦內(nèi)代謝過程并影響相應(yīng)神經(jīng)細(xì)胞的功能。隨后廣泛應(yīng)用于臨床檢查評估及治療等領(lǐng)域。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repeated transcranial magnetic stimulation, rTMS)是在TMS基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，可以通過設(shè)定不同的刺激參數(shù)興奮或抑制大腦，從而使相應(yīng)的大腦皮層區(qū)域產(chǎn)生功能映射。腦卒中是居全球首位的致殘疾病，而卒中后抑郁(PSD)是腦卒中患者的常見并發(fā)癥。PSD會(huì)嚴(yán)重影響卒中患者的功能、康復(fù)效果和生活質(zhì)量，并增加卒中患者的病死率。目前PSD的藥物治療效果存在見效慢，不良反應(yīng)多等缺點(diǎn)，而rTMS為PSD的非藥物治療提供了新的思路。本文就rTMS治療PSD進(jìn)行綜述。

1 PSD

抑郁癥是由中樞某些特定的神經(jīng)遞質(zhì)水平及其受體功能發(fā)生改變引起的，具有高患病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率及高自殺率的精神疾病，是全球常見的慢性疾病負(fù)擔(dān)。PSD是指發(fā)生于卒中后的一系列抑郁癥狀和相應(yīng)軀體癥狀的綜合征。PSD是抑郁癥的一種特殊類型，同抑郁癥一樣，尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前主要通過抑郁量表進(jìn)行評估。PSD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前主要認(rèn)為與卒中部位、炎癥、神經(jīng)發(fā)生、遺傳易感性等有關(guān)。

2 rTMS治療PSD機(jī)制

目前rTMS治療PSD的確切機(jī)制尚不明確。有研究認(rèn)為可能與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)濃度增高、大腦皮層和特定神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的葡萄糖代謝增高、神經(jīng)可塑性增加及神經(jīng)生化效應(yīng)調(diào)節(jié)有關(guān)[1]。

2.1增高BDNF濃度 BDNF是神經(jīng)生長因子家族中的一員，在哺乳動(dòng)物的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中都有表達(dá)，尤其是在皮質(zhì)和海馬區(qū)，對于控制情緒和認(rèn)知的大腦回路中的神經(jīng)元的生存、生長和維持至關(guān)重要[2]。Phillips[3]也提出重度抑郁癥患者的神經(jīng)可塑性增加與BDNF水平有關(guān)。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，在腦卒中患者早期階段，血清中BDNF濃度顯著降低者傾向于發(fā)展成PSD[4]。 另外，也有研究報(bào)道，PSD與BDNF的表達(dá)降低有關(guān)，Chen等[5]將PSD大鼠模型分為無處理PSD組、注射BDNF慢病毒PSD組與注射綠色熒光蛋白慢病毒PSD組，注射7天后，用蔗糖溶液的消耗量和礦場實(shí)驗(yàn)評估大鼠抑郁程度，與注射對照載體的PSD大鼠相比，發(fā)現(xiàn)注射BDNF慢病毒的PSD大鼠的蔗糖溶液消耗量和礦場實(shí)驗(yàn)的垂直和水平運(yùn)動(dòng)更大，并且蛋白質(zhì)免疫印跡法和實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)結(jié)果顯示，注射BDNF慢病毒的PSD大鼠海馬區(qū)BDNF表達(dá)增加，研究結(jié)果表明，大鼠抑郁樣行為通過海馬中BDNF表達(dá)的增加得到了改善。此外，一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)將大鼠進(jìn)行慢性應(yīng)激處理維持4周后，與假刺激組相比，進(jìn)行慢性應(yīng)激處理組在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中不動(dòng)時(shí)間顯著增加，且在糖水偏好實(shí)驗(yàn)中蔗糖偏好指數(shù)降低，用免疫印跡法測定大鼠海馬中的BDNF，與假刺激組相比，進(jìn)行慢性應(yīng)激處理組大鼠海馬中的BDNF明顯降低，實(shí)驗(yàn)表明海馬中BDNF的表達(dá)在抑郁癥大鼠中顯著降低[6]。另外，在該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，將進(jìn)行慢性應(yīng)激處理的大鼠分為喹硫平治療組與喹硫平聯(lián)合rTMS治療組，治療7天后，喹硫平聯(lián)合rTMS組比喹硫平組在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間顯著減少，且糖水偏好實(shí)驗(yàn)中蔗糖偏好指數(shù)顯著增高，用免疫印跡法測定大鼠海馬中的BDNF，與喹硫平組相比，大鼠海馬中BDNF在喹硫平聯(lián)合rTMS組中的表達(dá)明顯升高，因此，得出結(jié)論，rTMS促進(jìn)BDNF的表達(dá)[6]。

2.2增加大腦皮層和特定神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的葡萄糖代謝 在一項(xiàng)開創(chuàng)性的實(shí)驗(yàn)中，Siebner等利用正電子發(fā)射斷層掃描(PET)測量左側(cè)感覺運(yùn)動(dòng)皮層在2 Hz rTMS刺激下局部腦葡萄糖代謝率的相對變化。此后，rTMS與PET相結(jié)合，對rTMS相關(guān)的腦激活進(jìn)行可視化，并對功能網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析[7]。Parthoens等[8]將神經(jīng)刺激與小動(dòng)物的正電子發(fā)射斷層掃描相結(jié)合，定量低(1 Hz)或高(50 Hz)頻率下大鼠腦內(nèi)葡萄糖攝取。不同頻率的rTMS被證明可以減少大腦背側(cè)皮質(zhì)區(qū)域葡萄糖攝取，同時(shí)增加腹側(cè)區(qū)域的攝取。已知葡萄糖代謝在腦缺血區(qū)域中減少，Baeken等[9]研究了高頻rTMS刺激左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)對前扣帶皮層區(qū)葡萄糖代謝的臨床影響。結(jié)果表明，前扣帶皮層區(qū)是一種特異性區(qū)域，經(jīng)高頻rTMS治療后其代謝活性增強(qiáng)，抗抑郁作用明顯。另外，一項(xiàng)相關(guān)研究中，觀察到大鼠通過高頻rTMS處理后，小腦皮層葡萄糖代謝增加[10]。

2.3增加神經(jīng)可塑性 神經(jīng)可塑性是神經(jīng)系統(tǒng)的一種自然屬性，它允許損傷或環(huán)境變化后的功能變化和重組。PSD已被證明與基底神經(jīng)節(jié)和額葉病變、白質(zhì)變性和大腦網(wǎng)絡(luò)連接中斷有關(guān)。據(jù)報(bào)道rTMS可增加白質(zhì)部分各向異性值，增加左額葉激活[11]。此外，在一項(xiàng)試驗(yàn)研究中，觀察到大鼠通過高頻rTMS處理后小腦皮層代謝性谷氨酸受體、蛋白激酶C等神經(jīng)可塑性相關(guān)蛋白合成減少。這些結(jié)果提示rTMS可作用于大鼠小腦皮層，增加神經(jīng)可塑性[10]。另外，Lu等[12]試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷后腦損傷大鼠在接受rTMS治療后， 根據(jù)免疫組織化學(xué)染色，與對照組相比，TMS組在腦室下區(qū)顯示出更高的增殖水平，研究結(jié)果表明，高頻rTMS可能增加神經(jīng)可塑性。

2.4調(diào)節(jié)神經(jīng)生化效應(yīng) PSD可能與腦卒中發(fā)生時(shí)胺類神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子的異常表達(dá)及氧化神經(jīng)組織而導(dǎo)致的應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化和蛋白質(zhì)氧化有關(guān)[13]。一項(xiàng)嚙齒動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明：rTMS會(huì)使大腦產(chǎn)生復(fù)雜的神經(jīng)生化效應(yīng)，如調(diào)節(jié)谷氨酸的α-氨基-3-羥基-5-甲基異惡唑-4-丙酸受體及N甲基-D-天冬氨酸受體表達(dá)等對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用，通過減少氧化應(yīng)激和炎癥及增加神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)而達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用。另外，Arfani等[14]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過高頻rTMS加速后，紋狀體5-羥吲哚乙酸(血清素的代謝物)水平降低，導(dǎo)致大鼠運(yùn)動(dòng)活動(dòng)增加，研究表明，血清素可以通過調(diào)節(jié)刺激來誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性，這可能有助于解釋血清素是治療PSD的一種有效醫(yī)療手段。因此，高頻rTMS誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)活性增加，可能與紋狀體神經(jīng)化學(xué)效應(yīng)有關(guān)。

3 rTMS治療PSD的療效

rTMS治療抑郁癥在臨床上已經(jīng)廣泛應(yīng)用，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2008年已經(jīng)正式批準(zhǔn)用10 Hz高頻rTMS刺激左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)治療難治性抑郁。在一項(xiàng)報(bào)道中，將13例慢性腦卒中患者隨機(jī)分為rTMS組和假刺激組。所有患者在連續(xù)5天內(nèi)接受rTMS或假刺激治療，分別于治療前和治療后采用冷漠量表和抑郁量表測試患者的抑郁程度進(jìn)行連續(xù)評價(jià)，并比較兩組干預(yù)前后評估結(jié)果的變化程度。結(jié)果顯示，與假刺激組相比，rTMS組患者的抑郁癥狀快速評估量表評分顯著提高，而rTMS組冷漠量表評分明顯下降。結(jié)論認(rèn)為rTMS干預(yù)對于由卒中引起的抑郁是有效的[15]。Gu等[16]將24例慢性腦卒中患者隨機(jī)分組，分為rTMS組與假刺激組，干預(yù)前后分別進(jìn)行貝克抑郁量表(BDI)與漢密爾頓抑郁評分量表(HAMD)進(jìn)行評分，結(jié)果顯示與假刺激組相比，rTMS組的HAMD和BDI評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)論認(rèn)為高頻rTMS是治療PSD的一種有效方法。另外，一項(xiàng)研究將40例腦卒中患者分為實(shí)驗(yàn)組與對照組，實(shí)驗(yàn)組接受為期4周的低頻rTMS，用貝克抑郁量表評估患者抑郁程度，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組第4周的抑郁評分明顯低于基線抑郁評分[17]。結(jié)果與Gray等結(jié)果一致，后者報(bào)告說rTMS能有效地減少抑郁情緒，在Gray等研究中，高頻rTMS被應(yīng)用于腦卒中患者的背外側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)，在3周內(nèi)共接受15次刺激，結(jié)果高頻rTMS組患者的抑郁程度明顯減輕。這些結(jié)果表明，除了已知的低頻rTMS，高頻rTMS對PSD也有積極作用[18]。一項(xiàng)納入了22項(xiàng)雙盲隨機(jī)對照文獻(xiàn)的薈萃分析顯示實(shí)驗(yàn)組和對照組的緩解率分別為64.4%和39.7%，結(jié)論認(rèn)為高頻rTMS是治療PSD的有效手段[19]。

4 rTMS治療PSD不良反應(yīng)及展望

rTMS作為治療PSD的一種非藥物治療手段，效果顯著且不良反應(yīng)較少，在既往的研究中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅個(gè)別受試者訴短暫輕度頭痛，經(jīng)過休息可自行緩解，未出現(xiàn)癲癇發(fā)作[20]。

rTMS為治療PSD打開了一扇新的大門，既往的研究已提供了一些證據(jù)，但就 rTMS而言，包括刺激頻率、強(qiáng)度、脈沖數(shù)、刺激時(shí)間、刺激部位、刺激次數(shù)等涉及參數(shù)繁多，如何根據(jù)患者的個(gè)體差異選擇最佳的治療參數(shù)，目前尚缺乏合理治療方案及統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；仍需今后規(guī)范的大樣本多中心的對照研究，更科學(xué)、合理的制定刺激方案，優(yōu)化rTMS的治療。 rTMS 是一種有前景的PSD輔助治療方案，其個(gè)體化、精準(zhǔn)化和規(guī)范化的應(yīng)用是未來的研究方向。