詹江華 余 晨

臨床醫(yī)生的治療決策往往來(lái)源于臨床指南。臨床指南是針對(duì)特定疾病，系統(tǒng)制訂出幫助臨床醫(yī)生和患者做出恰當(dāng)治療決策的指導(dǎo)性意見(jiàn)（推薦意見(jiàn)），對(duì)于指導(dǎo)臨床規(guī)范化診療具有重要意義。 目前，采用循證醫(yī)學(xué)方法制訂指南已成為國(guó)內(nèi)外指南制訂的主要方法。 循證醫(yī)學(xué)重視證據(jù)，證據(jù)的來(lái)源、創(chuàng)造、提供和應(yīng)用是實(shí)踐循證醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵。 而科學(xué)、高效的多中心研究作為循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的重要來(lái)源之一，越來(lái)越受到研究者的青睞。 除了解決臨床研究病例數(shù)量不足的瓶頸問(wèn)題以外，多中心研究在病例選擇上涵蓋范圍廣，避免了地區(qū)、文化和生活方式等方面的差異，其研究結(jié)果更具有代表性、普適性和通用性，能切實(shí)提高實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性，進(jìn)而為制定臨床指南提供確鑿可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為臨床上疾病的病因?qū)W探討、診療方式選擇以及預(yù)后判斷等提供科學(xué)準(zhǔn)確的指導(dǎo)。

一、我國(guó)小兒外科開(kāi)展多中心臨床研究的思考

我國(guó)小兒外科經(jīng)過(guò)七十多年的發(fā)展從無(wú)到有，不斷壯大，并根據(jù)我國(guó)國(guó)情，在診斷及手術(shù)治療方面進(jìn)行了適度改良，受益人群廣泛。 與此同時(shí)，我國(guó)小兒外科學(xué)科發(fā)展也得到了國(guó)際社會(huì)認(rèn)可，張金哲院士獲得國(guó)際小兒外科最高獎(jiǎng)項(xiàng)丹尼斯布朗獎(jiǎng)和世界小兒外科大會(huì)終身成就獎(jiǎng)［1］。

目前國(guó)內(nèi)除個(gè)別偏遠(yuǎn)地區(qū)外，各省、自治區(qū)、直轄市均設(shè)有兒童專(zhuān)科醫(yī)院，大部分醫(yī)院小兒外科亞專(zhuān)業(yè)設(shè)置齊全，規(guī)模較大；部分醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、省級(jí)醫(yī)院、三級(jí)甲等兒童專(zhuān)科醫(yī)院小兒外科發(fā)展較好，亞專(zhuān)業(yè)設(shè)置也較齊全，個(gè)別醫(yī)院的小兒外科甚至成為國(guó)家或者省級(jí)重點(diǎn)學(xué)科。 目前，國(guó)內(nèi)達(dá)到一定規(guī)模的小兒外科單位已有50 余家，承擔(dān)著大部分小兒外科教學(xué)、科研與臨床工作［2］。 但是地域環(huán)境的差異、經(jīng)濟(jì)發(fā)展的不平衡致使醫(yī)療資源匹配不均衡，與中心城市相比，我國(guó)偏遠(yuǎn)地區(qū)的醫(yī)療資源、設(shè)施配備較中心城市明顯落后，臨床發(fā)展及科研進(jìn)展呈顯著分化；即使是三級(jí)甲等醫(yī)院也僅有部分醫(yī)院設(shè)置了小兒外科，它們承擔(dān)著本地及周邊地區(qū)繁重的醫(yī)療任務(wù)。 存在病人數(shù)量多、臨床業(yè)務(wù)繁忙、相關(guān)文獻(xiàn)資料難以獲取等問(wèn)題，使得小兒外科醫(yī)生在面對(duì)復(fù)雜病人時(shí)，很難完全遵循循證醫(yī)學(xué)的理念開(kāi)展治療。 基于上述原因，積極開(kāi)展多中心臨床研究將為這些地區(qū)解決臨床診療不規(guī)范、病例分散等問(wèn)題打開(kāi)新的思路。 同時(shí)，經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、臨床業(yè)務(wù)量的提升、我國(guó)病人資源的優(yōu)勢(shì)以及各醫(yī)療單位之間更廣泛的合作，也為多中心臨床研究開(kāi)辟了道路，進(jìn)而為臨床指南的制訂提供了更為可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

二、國(guó)外多中心臨床研究的經(jīng)驗(yàn)借鑒

在國(guó)外，小兒外科多中心臨床研究開(kāi)展較早，且涉及病種較多。 早在2005 年，英國(guó)小兒外科協(xié)會(huì)（British Association of Paediatric Surgeons，BAPS）與國(guó)家圍產(chǎn)期流行病學(xué)小組（National Perinatal Epidemiological Unit）就成立了小兒外科醫(yī)師協(xié)會(huì)先天異常監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（British Association of Paediatric Surgeons Congenital Anomalies Surveillance System， BAPSCASS），對(duì)一系列小兒外科疾病，包括先天性巨結(jié)腸、食管閉鎖、壞死性小腸結(jié)腸炎、新生兒腹裂、膈疝等，開(kāi)展了全國(guó)范圍內(nèi)的隊(duì)列研究，并不定期報(bào)道其研究成果［3］。 近年來(lái)，美國(guó)小兒外科理事協(xié)會(huì)（American Pediatric Surgical Association Board of Governors）成立了先天性巨結(jié)腸研究小組（American Pediatric Surgical Association Hirschsprung Disease Interest Group），旨在研究先天性巨結(jié)腸手術(shù)后并發(fā)癥的管理，并相繼制訂了一系列臨床指南［4］。

1975 年由Morio Kasai 醫(yī)生首先建立了日本膽道閉鎖協(xié)會(huì)（Japanese Biliary Atresia Society，JBAS），隨后該協(xié)會(huì)于1989 年成立膽道閉鎖注冊(cè)機(jī)構(gòu)（Japanese Biliary Atresia Registry，JBAR），研究膽道閉鎖的流行病學(xué)特點(diǎn)、病因?qū)W以及如何改善手術(shù)后預(yù)后。 截至2015 年，該機(jī)構(gòu)共有123 家醫(yī)院參與，3 160 名膽道閉鎖患兒登記在冊(cè)。 有文獻(xiàn)報(bào)道該機(jī)構(gòu)建立以后，日本膽道閉鎖的早期診斷率、術(shù)后退黃率以及自體肝生存率均得到顯著提高［5］。 美國(guó)膽道閉鎖研究聯(lián)盟（Biliary Atresia Research Consortium，BARC）最早于2002 年成立，后在此基礎(chǔ)上聯(lián)合膽汁淤積性肝病聯(lián)盟（Cholestatic Liver Disease Consortium，CLiC）于2010 年共同成立了小兒肝臟疾病研究和教育網(wǎng)（Childhood Liver Disease Research and Education Network，ChilDREN），相繼發(fā)表了一些大宗病例的多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果以及一些疾病的臨床指南［6］。

三、國(guó)內(nèi)多中心臨床研究進(jìn)展

近年來(lái)，我國(guó)已對(duì)小兒外科多個(gè)領(lǐng)域的多種疾病進(jìn)行了多中心研究，部分研究結(jié)果也已被真正運(yùn)用到臨床，并成為可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，小兒外科在多中心臨床研究的創(chuàng)建與運(yùn)行上也已積累了一定的經(jīng)驗(yàn)［7，8］。

目前來(lái)看，我國(guó)小兒外科多中心臨床研究主要以區(qū)域性多中心協(xié)作組研究為主，逐步成立了新生兒高膽紅素血癥臨床研究協(xié)作組、先天性巨結(jié)腸多中心研究組、膽道閉鎖區(qū)域性多中心研究協(xié)作組、南方小兒骨科多中心研究協(xié)作組、中國(guó)胎兒心臟缺陷一體化診療協(xié)作組等，各項(xiàng)臨床多中心前瞻隨機(jī)對(duì)照研究也在有條不紊地進(jìn)行中［9，10］。 這為后續(xù)研究工作的開(kāi)展與應(yīng)用奠定了扎實(shí)的基礎(chǔ)，也為今后開(kāi)展深入、大規(guī)模的多中心研究積累了知識(shí)和人才的儲(chǔ)備。

中國(guó)大陸地區(qū)關(guān)于膽道閉鎖多中心研究的報(bào)道最早見(jiàn)于2011 年，由北方和南方具有地域代表性的4 家兒童專(zhuān)科醫(yī)院建立了膽道閉鎖綜合診斷和治療協(xié)作組，并經(jīng)專(zhuān)家討論確定了膽道閉鎖綜合治療方案；研究對(duì)象包括進(jìn)行規(guī)范化診斷治療前后的498 例膽道閉鎖患兒，術(shù)后隨訪率達(dá)85%以上；研究結(jié)果證實(shí)：使用綜合診斷和治療方案對(duì)提高膽道閉鎖短期預(yù)后和改善其生活質(zhì)量非常有利［10］。 隨后，數(shù)項(xiàng)關(guān)于膽道閉鎖的多中心研究在協(xié)作網(wǎng)模式下逐步開(kāi)展，臨床數(shù)據(jù)的空白點(diǎn)不斷得到填補(bǔ)和更新。 以膽道閉鎖區(qū)域性多中心協(xié)作組研究為例，該項(xiàng)目涵蓋了膽道閉鎖的流行病學(xué)調(diào)查、病因研究、篩查、診斷、手術(shù)治療、術(shù)后膽管炎的防治、自體肝生存因素分析等多個(gè)方面，各項(xiàng)目負(fù)責(zé)單位就研究?jī)?nèi)容制定了相應(yīng)的臨床資料調(diào)查表及執(zhí)行方案、流程，發(fā)放至各單位，以便各合作單位執(zhí)行；同時(shí)設(shè)置質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，定期召開(kāi)項(xiàng)目組會(huì)議，確保項(xiàng)目按質(zhì)按量完成。

除此之外，為進(jìn)一步提高兒童骨科疾病的診療水平，南方小兒骨科多中心研究協(xié)作組于2013 年正式成立，是國(guó)內(nèi)規(guī)模最大的兒童骨科聯(lián)合研究組織，對(duì)先天性脛骨假關(guān)節(jié)、發(fā)育性髖關(guān)節(jié)脫位、先天性馬蹄內(nèi)翻足等治療難度大、并發(fā)癥多的疾病開(kāi)展了多中心臨床研究，且成員單位的多中心研究課題均在美國(guó)Clinical Trials 網(wǎng)站上成功注冊(cè)。 該項(xiàng)目具有規(guī)模大、涵蓋廣泛、數(shù)據(jù)豐富等諸多優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也開(kāi)創(chuàng)了國(guó)內(nèi)兒童骨科多中心研究的先河［11］。 此外，還有由上海兒童醫(yī)學(xué)中心心臟中心發(fā)起的中國(guó)胎兒心臟缺陷一體化診療協(xié)作組，涵蓋了我國(guó)大部分產(chǎn)前診斷中心和小兒心臟外科中心，該項(xiàng)目研究將填補(bǔ)國(guó)內(nèi)胎兒醫(yī)學(xué)缺乏預(yù)后和多學(xué)科管理評(píng)分的空白，為全國(guó)每年近30 萬(wàn)可疑心臟缺陷胎兒的診療提供科學(xué)指導(dǎo)。

基于多中心協(xié)作組的設(shè)立，利用大數(shù)據(jù)平臺(tái)并結(jié)合現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及國(guó)內(nèi)診療的特點(diǎn)，制定出了一系列具有國(guó)際水準(zhǔn)、可操作性的診療流程、手術(shù)操作指南及專(zhuān)家共識(shí)，如為進(jìn)一步提高肛門(mén)直腸畸形的治療水平，規(guī)范手術(shù)操作，中華醫(yī)學(xué)會(huì)小兒外科學(xué)分會(huì)內(nèi)鏡外科學(xué)組和小兒腔鏡診斷治療先天畸形技術(shù)規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)及新技術(shù)評(píng)價(jià)研究課題組，組織制定了“腹腔鏡肛門(mén)直腸畸形手術(shù)操作指南”，并不斷更新［12］。 此外，還有“先天性巨結(jié)腸的診斷及治療專(zhuān)家共識(shí)”、“先天性食管閉鎖診斷及治療（專(zhuān)家共識(shí)）”、“新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎外科手術(shù)治療專(zhuān)家共識(shí)”等的成功制定以及多中心研究文章的發(fā)表，為各類(lèi)疾病的診治提供了規(guī)范性的指導(dǎo)［13-16］。

四、展望

目前國(guó)內(nèi)小兒外科多中心研究處于發(fā)展階段，存在起步晚、實(shí)踐少、準(zhǔn)備不足、區(qū)域發(fā)展不均衡等問(wèn)題，各方面仍需不斷改進(jìn)。 首先是多中心研究工作的管理，參與單位多雖然有利于數(shù)據(jù)的收集，但也面臨質(zhì)量控制難度大，需建立標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)量控制體系，以確保各醫(yī)院臨床數(shù)據(jù)的真實(shí)性和完整性；其次，多中心研究的周期較長(zhǎng)，為確保資料完整保存以及對(duì)患兒進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，可建立類(lèi)似國(guó)外的多中心網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)進(jìn)行登記注冊(cè)；第三，各參與單位需投入相應(yīng)的人力物力，花費(fèi)較高，且工作者需熟悉、適應(yīng)和掌握多中心方案及流程的特點(diǎn)與要求，以確保研究按方案執(zhí)行。

網(wǎng)絡(luò)及大數(shù)據(jù)時(shí)代，多中心研究在各方努力下更易實(shí)現(xiàn)。 建立全國(guó)范圍內(nèi)廣泛性、深入性的多中心研究協(xié)作組，不僅有利于加速小兒外科各類(lèi)疾病診療指南的實(shí)施及臨床應(yīng)用，更對(duì)實(shí)現(xiàn)整體醫(yī)療水平規(guī)范化、同步化具有積極的推動(dòng)作用。 因此，現(xiàn)階段需要做的工作如下：一是進(jìn)一步深化及拓展前期的多中心研究，對(duì)現(xiàn)有的多中心研究進(jìn)行更深層次的挖掘，如增加研究項(xiàng)目，擴(kuò)充研究方法，從病例對(duì)照研究擴(kuò)展至隊(duì)列研究等；二是廣泛加入新的醫(yī)療合作中心，尤其對(duì)偏遠(yuǎn)地區(qū)加強(qiáng)醫(yī)療合作，以中心城市的力量帶動(dòng)周邊地區(qū)臨床工作的共同進(jìn)步，廣泛且不均衡的醫(yī)療資源配備雖有局限性，但仍可由點(diǎn)及面，從建立多個(gè)區(qū)域性多中心協(xié)作組開(kāi)始，逐步擴(kuò)展到全國(guó)。 在借鑒國(guó)外多中心合作的基礎(chǔ)上，根據(jù)我國(guó)現(xiàn)有基本情況，著眼于解決臨床實(shí)際，優(yōu)化選題和科研設(shè)計(jì)，用循證醫(yī)學(xué)的理念提高臨床科研質(zhì)量，擴(kuò)大和加強(qiáng)多中心研究協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，搭建協(xié)作平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)資源共享，將小兒外科疾病的診治推向更標(biāo)準(zhǔn)、更系統(tǒng)化的軌道上來(lái)。