林向上 鄧立才 姚佳星 王 濤 陳新弟 王 倩

淋巴管畸形是常見(jiàn)的脈管性疾病。 主要表現(xiàn)為局限性組織增厚或者囊性包塊，可伴有囊內(nèi)出血或者感染。 按照淋巴管囊腫的大小一般分為巨囊型、微囊型、混合型。 手術(shù)治療是過(guò)去常用的治療方式，但創(chuàng)傷大，復(fù)發(fā)率高。 介入硬化治療具有創(chuàng)傷小、操作簡(jiǎn)便、無(wú)明顯瘢痕等優(yōu)點(diǎn)，其在淋巴管畸形治療中的地位不斷提升，廣受醫(yī)生及患兒家屬歡迎，尤其是針對(duì)頭頸部的淋巴管畸形的治療［1］。 本研究采用介入硬化治療29 例淋巴管畸形，取得了良好效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

材料與方法

一、臨床資料

回顧性分析2016 年12 月至2019 年5 月福建省福州兒童醫(yī)院采用介入硬化治療的淋巴管畸形患兒的臨床資料。 病例納入標(biāo)準(zhǔn)：頭面頸部、軀干和四肢體表局灶性淋巴管畸形，患兒家屬有微創(chuàng)治療意愿。 排除標(biāo)準(zhǔn)：全身多發(fā)或彌漫病變，淋巴管-血管混合畸形。 本研究最終納入29 例淋巴管畸形患兒，其中男童13 例，女童16 例；年齡＜1 歲8 例，1 ～3 歲5 例，3 ～6 歲8 例， ＞6 歲8 例；頭面部13例，頸部4 例，軀干8 例，四肢4 例；淺表皮膚1 例，深部28 例；巨囊型8 例，微囊型8 例，混合型13 例；病變大小為1.7 cm×1.0 cm ×1.4 cm 至7.8 cm ×6.5 cm×9.1 cm；伴有出血3 例，伴有感染1 例。 臨床表現(xiàn)為體表局部包塊或局部組織肥厚，伴出血者有短期包塊體積增大表現(xiàn)，伴感染者有局部紅腫熱痛表現(xiàn)。 B 超檢查提示多房囊性液性包塊，考慮淋巴管畸形（圖1）。 MRI 檢查，在T1 加權(quán)像為等信號(hào)或低信號(hào)，增強(qiáng)時(shí)未見(jiàn)強(qiáng)化，T2 加權(quán)像表現(xiàn)為明顯的高信號(hào)，抑脂像高信號(hào)更為明顯（圖2）。

圖1 淋巴管畸形的彩超圖像 圖2 左頸部淋巴管畸形伴囊內(nèi)出血圖像 注 2A：T1 加權(quán)序列； 2B：T2 加權(quán)序列； 2C：T2壓脂序列；2D：為T1 增強(qiáng)序列Fig.1 Representative images of lymphatic malformation on color Doppler ultrasound Fig.2 Images of left cervical lymphatic malformation with intracapsular hemorrhage 2A：T1-weighted sequence in upper left； 2B：T2-weighted sequence in upper right； 2C：T2 lipid-inhibiting sequence in below left；2D： T1-enhanced sequence

二、研究方法

1. 治療方法：年齡＜6 歲患兒在全身麻醉下行介入硬化治療；對(duì)于年齡＞6 歲患兒根據(jù)患兒配合程度，采取局部麻醉或全身麻醉進(jìn)行介入硬化治療。 術(shù)前常規(guī)建立靜脈通路。 麻醉后，根據(jù)部位不同取合適暴露的體位。 通過(guò)B 超觀察并定位，了解囊內(nèi)分隔及周緣情況。 配置硬化劑平陽(yáng)霉素8 mg+4 mL 生理鹽水，用量按0.2 ～0.4 mg/kg［2］；博萊霉素1 mg + 1 mL 生理鹽水配置，用量按1 mg/kg［3］；聚多卡醇按照1 ∶4 與空氣進(jìn)行混合。 對(duì)于巨囊型病例，抽吸囊內(nèi)液后注入并保留硬化劑，局部加壓包扎。 對(duì)于混合型，根據(jù)囊腔數(shù)量可給予逐個(gè)硬化囊腔或者予抽脂樣操作破壞囊腔后保留硬化劑。 對(duì)于微囊型，根據(jù)病變范圍處理，大范圍者在病變層次給予吸脂樣處理，破壞囊腔；小范圍者可逐點(diǎn)注射，保留藥液于囊腔或組織間隙內(nèi)。 術(shù)中及術(shù)后嚴(yán)密觀察患兒生命體征，清醒后觀察神志、呼吸、局部皮膚情況。 術(shù)后繼續(xù)給予補(bǔ)液治療。

2. 評(píng)價(jià)方法：按照囊腫范圍及大小進(jìn)行體積估算，采用B 超進(jìn)行擴(kuò)張淋巴管的測(cè)量。 治療效果分為以下4 類［4，5］：優(yōu)良，體積減?。?0%；中等，體積減?。?0%；不顯著，體積減?。?0%；治療無(wú)反應(yīng)。本研究將優(yōu)良和中等定義為顯著有效。

3. 隨訪方法：術(shù)后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月、1 年復(fù)查，觀察癥狀、局部外觀改變，體格檢查局部包塊變化情況，以及B 超檢查測(cè)量包塊體積，并與術(shù)前進(jìn)行對(duì)比。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的整理與分析，對(duì)于不同類型有效率和優(yōu)良率等計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)分析，對(duì)不同類型間比較采用χ2檢驗(yàn)，進(jìn)一步組間兩兩比較采用χ2分割法，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、治療過(guò)程

29 例中，采用全身麻醉下手術(shù)治療16 例，局部麻醉5 例，全身麻醉與局部麻醉兼有8 例。 平均治療1.62 次，治療1 次18 例，治療2 次4 例，治療＞2次7 例。 8 例巨囊型平均治療1.375 次，6 例治療1次，1 例治療2 次，1 例治療3 次；13 例混合型平均治療1.46 次，治療1 次9 例；8 例微囊型平均治療2.13 次，治療均超過(guò)2 次。 治療用藥情況：博萊霉素10 例，博萊霉素+聚多卡醇3 例，博萊霉素+平陽(yáng)霉素2 例，平陽(yáng)霉素12 例，平陽(yáng)霉素+聚多卡醇1 例，聚多卡醇1 例。 平均平陽(yáng)霉素硬化劑用量為4.2 mg。

二、并發(fā)癥

2 例術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱；3 例術(shù)后囊內(nèi)出血，其中2例在2 周后自行消退，1 例于二次介入硬化治療時(shí)抽出；2 例局部色素沉著；1 例局部感染，予抗感染治療后好轉(zhuǎn)；無(wú)一例發(fā)生過(guò)敏性休克等全身不良反應(yīng)，無(wú)局部組織壞死病例。

三、治療及隨訪結(jié)果

治療后隨訪時(shí)間為3 個(gè)月至2 年。 總體治療優(yōu)良率為58.7%（17/29），中等率為31%（9/29），不顯著率為10.3%（3/29）（圖3、圖4）。 其中巨囊型顯著有效率為100%（優(yōu)良率100%）；混合型顯著有效率為92.3%（優(yōu)良率53.8%，中等率38.5%）；微囊型顯著有效率為75%（優(yōu)良率25%，中等率50%）。 對(duì)3 種不同類型淋巴管畸形的顯著有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝2.336，P＝0.431）；對(duì)3 種不同類型淋巴管畸形的優(yōu)良率進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝9.77，P＝0.009）。 進(jìn)一步進(jìn)行兩兩比較發(fā)現(xiàn)巨囊型的優(yōu)良率明顯高于微囊型（P＝0.007），混合型與巨囊型（P＝0.046）、微囊型（P＝0.367）比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具體見(jiàn)表1。 1例混合型淋巴管畸形治療3 次后病變體積無(wú)繼續(xù)增大，但因體積過(guò)大，為改善外觀，轉(zhuǎn)手術(shù)切除。

討 論

淋巴管畸形是一組胚胎期脈管發(fā)育異常的疾病，發(fā)病率為1/2 000 ～1/4 000。 目前病因尚不明確，有作者認(rèn)為該病可能與PIK3CA基因突變有關(guān)［6］。 最近有證據(jù)表明哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）途徑的上調(diào)可能是異常淋巴管過(guò)度產(chǎn)生的原因［7］。 淋巴管畸形的治療過(guò)去以手術(shù)切除為主，并認(rèn)為是易復(fù)發(fā)的良性腫瘤。 1996 年，國(guó)際血管瘤與脈管畸形研究學(xué)會(huì)（The International Society for the Study of Vascular Amomalies，ISSVA）制定了完善的分類系統(tǒng)，根據(jù)病變細(xì)胞的生物學(xué)特性，定義了淋巴管畸形。 隨著大家對(duì)淋巴管畸形認(rèn)識(shí)的深入，經(jīng)皮介入硬化治療逐漸成為主流的治療方法，該方法具有微創(chuàng)、風(fēng)險(xiǎn)小等特點(diǎn)，治療次數(shù)多是主要缺點(diǎn)。 目前有學(xué)者采用雷帕霉素治療淋巴管畸形，療效肯定，但使用雷帕霉素療程長(zhǎng)，需監(jiān)測(cè)血藥濃度，且不良反應(yīng)相對(duì)較多，目前尚缺乏大樣本、多中心、長(zhǎng)期隨訪的研究，適用于復(fù)雜性淋巴管畸形［8］。

表1 不同類型淋巴管畸形患兒治療效果比較（n）Table 1 Comparisons of therapeutic efficacies of children with different types of lymphatic malformations（n）

圖3 微囊型淋巴管畸形治療前后外觀對(duì)比圖 注 3A：治療前照片； 3B：治療3 次后照片 圖4 巨囊型淋巴管畸形治療前后B 超圖 注 4A：治療前B 超圖像；4B：治療1 次后B 超圖像Fig.3 Comparison of therapeutic efficacies of microcystic lymphatic malformation （left picture shows the appearance before treatment and right one the appearance after 3 treatments） Fig.4 Comparison of representative images before and after treatment of giant cystic lymphatic malformation on color Doppler ultrasound （left image indicated pre-treatment color ultrasound image while right one shows post-treatment once color ultrasound image）

介入硬化治療常用藥物有ok＿432、博萊霉素、平陽(yáng)霉素、無(wú)水乙醇和聚多卡醇等。 硬化藥物通過(guò)破壞淋巴管壁細(xì)胞，致使淋巴管纖維化，從而達(dá)到治療目的。 無(wú)水乙醇及聚多卡醇需注入腔內(nèi)從而起破壞內(nèi)壁作用。 但無(wú)水乙醇作用強(qiáng)烈，有引發(fā)血管栓塞或者組織壞死的風(fēng)險(xiǎn)。 聚多卡醇適合相對(duì)大的囊腔，如果囊腔過(guò)小存在注入組織間隙的可能，易引起局部組織纖維化，導(dǎo)致局部硬結(jié)，故不適用于面部等顯露部位。 ok＿432、博萊霉素和平陽(yáng)霉素作用相對(duì)溫和，可用于囊腔內(nèi)及組織間隙，特別是鄰近神經(jīng)血管等重要部位的硬化治療。 平陽(yáng)霉素與博萊霉素療效相似，但全身反應(yīng)較小且肺纖維化的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)低。 本組病例根據(jù)囊腫部位、囊腔大小選擇硬化劑。 對(duì)于非面部區(qū)域的大囊腔，選擇聚多卡醇，周圍囊腔小的部分再選擇博萊霉素或平陽(yáng)霉素。 對(duì)于面部區(qū)域、混合型或者微囊型，一般選用博萊霉素或平陽(yáng)霉素。

基于硬化劑的療效和風(fēng)險(xiǎn)，目前對(duì)于介入硬化治療適合的年齡段尚沒(méi)有明確定論。 比如用于腫瘤化療的博萊霉素、平陽(yáng)霉素及ok-432，其對(duì)于兒童用藥的安全性和風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有明確說(shuō)明。 但目前有文獻(xiàn)報(bào)道采用博萊霉素、強(qiáng)力霉素等硬化劑在淋巴管畸形的治療中，最小年齡為新生兒［9］。 Chaudry等［10］對(duì)博萊霉素治療淋巴管畸形的安全性和有效性進(jìn)行研究，平均隨訪3 年尚未出現(xiàn)并發(fā)癥。 Wu等［11］采用平陽(yáng)霉素治療淋巴管畸形21 例，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重副作用。 本組病例通過(guò)硬化介入治療淋巴管畸形發(fā)現(xiàn)該方法是安全有效的，雖然缺乏大樣本的文獻(xiàn)證實(shí)這類硬化劑的安全性，但我們認(rèn)為年齡偏小的患兒多為大囊腔型淋巴管畸形，可考慮采用聚多卡醇這類硬化劑以避免抗腫瘤藥物不可知的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于小囊的混合型或微囊型，如無(wú)明顯壓迫癥狀，可暫時(shí)進(jìn)行短期觀察。

本研究發(fā)現(xiàn)采用硬化介入治療不同類型淋巴畸形的顯著有效率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且顯著有效率均＞75%，但所有患兒治療次數(shù)較多，尤其是微囊型。因此，提高治療效率不僅可通過(guò)減少治療次數(shù)來(lái)減輕患兒的痛苦，而且可以減少醫(yī)療費(fèi)用，減輕患兒家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 巨囊型的硬化效果最佳，優(yōu)良率可達(dá)100%，明顯高于混合型和微囊型，多數(shù)巨囊型淋巴管畸形通過(guò)1 次治療即可消除。 本組病例中巨囊型淋巴管畸形均治療2 次以上，且均出現(xiàn)在頸部且囊腔相對(duì)過(guò)大的病例，考慮原因有以下兩方面：一是頸部淋巴管流量相對(duì)較大；二是治療后頸部局部壓迫不確切且時(shí)間不足。 Bhatnagar 等［1］報(bào)告了淋巴管畸形病灶內(nèi)硬化治療經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為術(shù)后的壓迫可增加囊壁與藥物的接觸時(shí)間，減少術(shù)后血腫的形成。 本研究發(fā)現(xiàn)微囊型及混合型淋巴管畸形的有效率無(wú)差異，考慮與樣本量小有關(guān)，本結(jié)果不足以代表其真實(shí)有效率。 但微囊型與混合型的治療次數(shù)均較多，特別是微囊型，大量囊壁的存在影響到硬化劑和囊壁間的作用，因而治療效率相對(duì)較低。如何提高混合型和微囊型的療效和效率，是治療淋巴管畸形相對(duì)棘手的問(wèn)題。 對(duì)于微囊型或混合型淋巴管畸形，抽脂技術(shù)的應(yīng)用可有效提高治療效果，其原理為抽脂技術(shù)將大量的小囊或微囊破壞，形成一個(gè)大囊腔，這樣可提高硬化劑和囊壁的接觸面積，從而提高治療效率［12］。 除此以外，B 超及DSA 等影像學(xué)手段的應(yīng)用可明顯提高淋巴管畸形的治療效果，在監(jiān)視器的觀察下，將硬化劑精確注入到囊腔，特別對(duì)于多個(gè)囊腔的混合型淋巴管畸形或者有分隔的巨囊型，可明顯減少治療次數(shù)［13］。

介入硬化治療的風(fēng)險(xiǎn)主要包括囊腫感染、周圍組織損傷、局部腫脹以及硬化劑的副作用。 本組病例中有3 例出現(xiàn)囊內(nèi)出血，考慮與術(shù)后壓迫不確切有關(guān)，未損傷重要神經(jīng)血管，也未出現(xiàn)感染、局部組織壞死情況。 關(guān)于硬化劑的副作用方面，部分病例出現(xiàn)輕微的并發(fā)癥，2 例出現(xiàn)術(shù)后發(fā)熱，采用博萊霉素的部分病例出現(xiàn)了穿刺點(diǎn)色素沉著，未出現(xiàn)其他嚴(yán)重副作用。 因此，介入硬化治療的低風(fēng)險(xiǎn)性也是淋巴管畸形首選治療的原因之一，特別是病灶部位在頭面部以及神經(jīng)血管旁的病例。

手術(shù)干預(yù)對(duì)于介入硬化治療不敏感或治療效果低的淋巴管畸形，也是一種良好的補(bǔ)充。 根據(jù)病灶的部位和周圍情況，對(duì)病灶進(jìn)行手術(shù)切除，無(wú)論是完全切除還是部分切除，切除前應(yīng)確定處理范圍，進(jìn)行徹底的解剖，保留關(guān)鍵的血管和神經(jīng)結(jié)構(gòu)。對(duì)于殘余病灶或創(chuàng)面可給予硬化劑處理，同樣有提高療效作用［9，14］。 本組也有病例硬化治療效果不好時(shí)家屬要求手術(shù)以改善外觀，切除后病灶穩(wěn)定且家屬滿意度提高。

綜上所述，介入硬化治療對(duì)于淋巴管畸形有顯著療效，其中巨囊型淋巴管畸形療效最佳，混合型和微囊型次之，硬化介入治療的并發(fā)癥較少。